代謝綜合征與炎癥反應和血瘀證的關系

楊英俏，姚祖培

隨著生活水平的提高、生活方式的改變，體力活動減少、體重增加，使代謝綜合征（MS）患者數(shù)量逐年增加，并有年輕化趨勢，由此導致的心腦血管疾病發(fā)病率不斷升高。MS是多種代謝成分異常聚集的病理狀態(tài)，為多種心血管危險因素在同一個體的聚集［1］。目前對于MS尚無國際公認的診斷標準，多數(shù)標準中代謝異常成分有［2，3］：腹部肥胖或超重；致動脈粥樣硬化性血脂異常，高三酰甘油（TG）血癥及高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）低下；高血壓；胰島素抵抗（IR）及（或）葡萄糖耐量異常。有些標準中還包括微量白蛋白尿及高尿酸血癥。近年來大量研究表明，中心性肥胖與胰島素抵抗為其主要發(fā)病基礎，慢性的低度炎癥是重要的致病環(huán)節(jié)之一［4］。中醫(yī)血瘀證是由瘀血內(nèi)阻引起的病癥，現(xiàn)代研究表明，其在代謝綜合征及炎癥的發(fā)生、發(fā)展中的作用不容忽視。本文就代謝綜合征、慢性炎癥、血瘀證之間的關系予以綜述。

1 代謝綜合征與炎癥

MS的多種表現(xiàn)如高血壓、肥胖、糖尿病、IR等與炎癥相關。白細胞計數(shù)、C反應蛋白（CRP）、纖維蛋白原濃度和紅細胞沉降率等多種炎癥生物標記物與MS顯著相關。流行病學資料表明，在胰島素抵抗狀態(tài)下存在慢性、非特異性炎癥，胰島素抵抗的發(fā)生往往伴隨著炎性因子水平的升高［5］。胰島素抵抗過程中的炎性反應通常是先天性免疫反應。阮丹杰等［6］認為這種炎性反應通常引起機體異常細胞因子的產(chǎn)生、急性期反應的增加以及炎癥信號轉(zhuǎn)導通路的激活，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）等炎性因子的聚集，脂肪細胞分泌細胞因子的嚴重失衡，干擾了胰島素信號轉(zhuǎn)導途徑，影響胰島素的抗炎生物活性，使得低度炎癥持久的存在，形成惡性循環(huán)。IL-6具有促炎癥活性，可通過增加IL-1和TNF-α的表達，促進動脈粥樣硬化。IL-6刺激肝臟表達C反應蛋白、纖維蛋白原和其他急性時相蛋白，在外周組織降低胰島素的信號轉(zhuǎn)導。血漿IL-6水平與肥胖和胰島素抵抗呈正相關，外周給予嚙齒類動物和人IL-6可誘導胰島素抵抗和血脂異常。IL-6參與肝臟胰島素抵抗的發(fā)生，給予飲食誘導的肥胖小鼠抗IL-6抗體干預，可以增強胰島素敏感性［7］。

Paresh等［8］研究發(fā)現(xiàn)，肥胖是一種炎性反應的前狀態(tài)，肥胖時脂肪細胞分泌的炎性細胞因子TNF-α和IL-6高表達，這些炎性因子可直接干擾胰島素的信號通路導致IR和MS的各種表現(xiàn)，由此提出了MS發(fā)病的炎癥假說。肥胖是MS的核心組分，也是MS重要的致病因素。諸多的流行病學資料證明肥胖在MS的發(fā)生、發(fā)展中起到了決定性的作用。Cook等［9］總結(jié)美國健康與營養(yǎng)調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，美國成年人身體體重指數(shù)（BMI）的升高使MS的發(fā)病率也相應升高。在年輕人中內(nèi)臟脂肪的增多與MS的幾個主要危險因素呈線性相關關系。肥胖尤其是中心性肥胖者脂肪細胞增生、肥大，可分泌大量促炎或炎癥因子，因而肥胖被認為是一種低度炎癥性的代謝紊亂。脂肪組織表達許多細胞因子和化學因子，如TNF-α、白介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-8、IL-10、IL-18、IL-1受體拮抗劑、單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）、巨噬細胞移動抑制因子B（MB）、巨噬細胞炎癥蛋白1α（MIP1α）、MIP2以及急性時相蛋白血清類淀素（SAA）、觸珠蛋白（haptoglobin），其中許多因子在肥胖患者的脂肪組織和血液中升高，這些炎癥因子可直接影響胰島素敏感性，激發(fā)MS各組分的發(fā)生。有研究表明肥胖患者的脂肪組織巨噬細胞浸潤明顯增加，以上提及的許多因子即由脂肪組織的巨噬細胞分泌。脂肪組織的巨噬細胞來源于血液中的單核細胞，脂肪細胞源性因子涉及單核細胞黏附、遷移及巨噬細胞的活化［10］。TNF-α是脂肪組織中最早發(fā)現(xiàn)的炎癥因子，肥胖時表達增加，減重時下降。導致肥胖炎癥狀態(tài)的原因和機制不是十分清楚，研究認為長期的營養(yǎng)過剩、體育活動較少，能夠刺激細胞因子的大量表達，宏量營養(yǎng)素的攝取能夠?qū)е卵趸瘧づc炎癥的分子水平的改變［11］。

2 代謝綜合征與血瘀證

《素問·奇病論》指出：“帝曰：有病口甘者，病名為何？何以得之？岐伯曰：此五氣之溢也，名曰脾癉。夫五味入口，藏于胃，脾為之行其精氣，津液在脾，故令人口甘也。此肥美之所發(fā)也。此人必數(shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴。治之以蘭，除陳氣也”。可見，《內(nèi)經(jīng)》中雖未提到“代謝綜合征”病名，但對其病因、病機、轉(zhuǎn)歸以及治療具有一定認識。近年來，眾多學者根據(jù)長期臨床觀察，結(jié)合代謝綜合征的臨床表現(xiàn)對其中醫(yī)病因、病機認識與辨證規(guī)律進行了探討，認為屬于“消渴”、“肥滿”、“瘀血”、“濕濁”、“頭痛”、“眩暈”等范疇。代謝綜合征瘀血的產(chǎn)生或與痰濁阻絡，血行不暢有關，瘀血內(nèi)阻，氣化失常，而出現(xiàn)各種代謝功能紊亂，表現(xiàn)為肥胖、血脂升高、眩暈、消渴等［12］。

一般認為，MS的病因病機是先天稟賦不足、嗜食肥甘、靜坐少動、憂思郁怒等導致脾失健運，腎失蒸騰，肝郁氣滯，產(chǎn)生痰濁、水濕、瘀血、熱毒等［13，14］。其中瘀血停滯是一個重要因素。張仲景在《金匱要略》中指出“病者如熱狀，煩滿，口干燥面渴，其脈及無熱，此為陰伏，是瘀血也”，提出了瘀血是形成消渴的因素之一。清代潘楫《醫(yī)燈續(xù)焰》“諸陽上行于頭，諸脈上注于目，血死則脈凝泣，脈凝泣則上注之力薄矣，薄則上虛而眩暈生焉”，說明“瘀”與眩暈的發(fā)病存在著密切的聯(lián)系，故有“無瘀不作眩”之說。虞摶在《醫(yī)學正傳》中指出：“津液稠粘，為痰為飲，積久滲入脈中，血為之濁”。說明津血同源互生，血液的正常運行與津液代謝之間具有密切聯(lián)系，痰濕與瘀血具有相關性。因此，肥胖人具有“痰濕內(nèi)盛，血濁為瘀”痰、瘀相夾的證候。

代謝綜合征是一個緩慢的病理過程，患者久病，氣陰兩虛，氣虛則無力推動血行，血不行則為瘀；陰虛津液枯竭，加之燥熱煎灼，血液瘀滯；陰損及陽，陽虛寒凝血瘀；瘀病多遷延時日難愈，入絡則為瘀，在MS進程中，瘀血貫穿于始終，而且瘀血的存在是代謝綜合征進一步發(fā)展導致并發(fā)癥的關鍵因素。瘀血阻滯心脈，則胸悶刺痛，心悸怔忡，即合并心血管疾病；瘀血阻滯絡脈則半身不遂，口眼歪斜，即合并腦血管病變。臨床上代謝綜合征患者多舌質(zhì)暗淡，暗紅或有瘀斑，舌下靜脈紫暗或曲張。

3 血瘀證與炎癥

近年來，血瘀證一直是中醫(yī)學和中西醫(yī)結(jié)合研究中較為活躍的領域，基礎研究主要集中在血瘀證與炎癥、血流動力學、血小板功能、微循環(huán)等相關性方面。瘀血是傳統(tǒng)醫(yī)學多種疾病共同存在的病因及病理產(chǎn)物，而炎癥反應是現(xiàn)代醫(yī)學多系統(tǒng)疾病研究中的熱點環(huán)節(jié)，大量研究表明血瘀證和炎癥在病理、病機及治療方面存在密切的關系。現(xiàn)代醫(yī)學認為炎癥過程的中心環(huán)節(jié)是血管反應，從傳統(tǒng)中醫(yī)理論看，低度的血管炎癥必然導致瘀血內(nèi)停［15］。低度炎癥過程中，血管中和血管外多種有形成分的聚集，如血小板黏附、聚集及血栓形成，單核細胞轉(zhuǎn)化為泡沫細胞，繼而在內(nèi)皮下沉積、結(jié)締組織形成、纖維斑塊、平滑肌細胞增生及免疫功能調(diào)節(jié)失常等均是中醫(yī)瘀血的具體表現(xiàn)［16］。大量實驗研究發(fā)現(xiàn)以上許多過程都與血瘀證有著密切的關系，在不同疾病過程中，發(fā)揮著致病作用的炎性因子體現(xiàn)出了與血瘀證的相關性。胡文娟等［17］實驗證實血小板活化及炎癥反應與血瘀證形成有關，血小板活化在氣滯血瘀證更為突出，而炎癥反應與熱毒血瘀證更為密切。從而可從TNF-α、P選擇素（CD62P）及動物實驗等方面闡述血瘀證各亞型有明確的血瘀證共性，但又各具特點，其發(fā)病規(guī)律及病理表現(xiàn)各有不同。

4 結(jié) 語

代謝綜合征與炎癥互為因果關系，而血瘀證貫穿代謝綜合征及炎癥過程始終，目前尚無理想的治療方法，中醫(yī)在這方面有其獨特的優(yōu)勢。從中藥多機制、多環(huán)節(jié)、多成分、多靶點的特色出發(fā)，結(jié)合西醫(yī)治療方案，中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)勢互補，辨證與辨病相結(jié)合，通過干預血清炎癥因子水平，對MS各方面進行調(diào)控，可以進一步提高預防心腦血管事件發(fā)生的效果，起到對動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的早期防治作用，體現(xiàn)了中醫(yī)“未病先防”“即病防變”的思想。這無疑為深入研究中醫(yī)中藥對代謝綜合征及其并發(fā)癥的防治提供了新思路、新線索。

［1］ Stefania M，Mafianna N，Pietro G，et al.Metabolic syndrome，diabetes，and cardiovascular disease in an elderly caucasian cohort：The italian longitudinal study on aging［J］.Gerontology 2006，61（5）：505-560.

［2］ Atul G，Agarwal P.metabolic syndrome［J］.Ind Med Sci，2006，60（2）：72-80.

［3］ Xu CB.The metabolic syndrome［J］.Section Endocrinol Foreign Med Sci，2005，25（1）：3-7.

［4］ Eckle RH，Grundy SM，Zimmet PZ，The metabolic Syndrome［J］.Lancet，2005，365（9468）：1415-1428.

［5］ Tilg H，Moschen AR.Inflammatory mechanisms in the regulation of insulin resistance［J］.Mol Med，2008，14（3／4）：222-231.

［6］ 阮丹杰，王偉.炎性因子與胰島素抵抗的研究進展［J］.醫(yī)學綜述，2009，15（4）：508-511.

［7］ Klover PJ，Clementi AH，Mooney RA.Interleukin-6depletion selectively improves hepatic insulin action in obesity［J］.Endocrinology，2005，146（8）：3417-3427.

［8］ Paresh D，Ahmad A，Ajay C，et al.Metabolic syndrome：a eomprehensive perspective based on interactions between obesity，diabetes and inf1ammation［J］.Circulation，2005，111（11）：1448-1454.

［9］ Cook S，Weitzman M，Auinger P，et al.Prevalence of a metabolic syndrome phenotype in adolescents：Findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey，1988-1994 ［J］.Arch Pediatr Adolesc，2003，157：821-827.

［10］ Neels JG，Olefsky JM.Inflamed fat：What starts the fire［J］.J Clin Invest，2006，116（1）：33-35.

［11］ Sbarbati A，Osculati F，Silvagni D，et al.Obesity and inflammation：evidence for an elementary lesion［J］.Pediatrics，2006，117（1）：220-223.

［12］ 李學軍，周藝，閆冰，等.代謝綜合征患者之血瘀證研究［J］.中醫(yī)研究，2008，8（21）：19-22.

［13］ 謝維寧，楊欽河，紀桂元.代謝綜合征的中醫(yī)病因病機探討［J］.時珍國醫(yī)國藥，2007，18（3）：716-717.

［14］ 盛夏.祖國醫(yī)學對代謝綜合征認識的探討［J］.中國民族民間醫(yī)藥，2010，19（21）：13.

［15］ 馬曉娟，殷惠軍，陳可冀.血瘀證與炎癥相關性的研究進展［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，27（7）：699-672.

［16］ 張紅敏，謝春光，陳世偉.動脈粥樣硬化、2型糖尿病等疾病發(fā)病學說中低度炎癥的中醫(yī)病理探討［J］.中醫(yī)雜志，2005，46（2）：83-85.

［17］ 胡文娟，趙鳳達，張秉韜，等.不同血瘀證亞型血小板活化及炎癥反應改變的實驗研［J］.世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，6（11）：931-934.