注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉和鹽酸莫西沙星片致嚴重肝損害

徐煥春，喬 逸,2，王婧雯（. 第四軍醫大學西京醫院藥劑科，陜西 西安 70032；2. 西安交通大學醫學院藥理學系，陜西 西安7006）

1 臨床資料

患者，女性，49歲，因肺部感染、結締組織病、類風濕關節炎于2012年10月17日入我院臨床免疫科。查體：T 37.2 ℃，P 88次·min-1，R 20次·min-1，BP 110/65 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），雙手1 - 4近端指間關節無明顯腫脹，可疑壓痛，雙手略腫脹，雙下肢輕度凹陷性浮腫。相關檢查：WBC 2.96×109·L-1，N% 0.889，PLT 33×109·L-1，HGB 98 g·L-1，ALT 35 IU·L-1，AST 26 IU·L-1?？紤]到患者肺部感染明確，入院當日給予頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉（輝瑞制藥有限公司，批號1239281）3.0 g，靜脈滴注，bid；次日聯合鹽酸莫西沙星片（Bayer Schering Pharma AG，批號BJ07778）400 mg，qd。2012年10月22日查肝功：ALT 218 IU·L-1，AST 163 IU·L-1，ALP 33 U·L-1，屬于輕度肝功能損害，WBC 2.44×109·L-1，N% 0.824。停用莫西沙星，2 d后復查肝功：ALT 714 IU·L-1，AST 291 IU·L-1，GGT 112 IU·L-1，患者肝功損害嚴重，腹部B超提示：肝囊腫、輕度脂肪肝；WBC 1.8×109·L-1，N% 0.800，感染未改善。臨床藥師會診后建議：停用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉，給予還原型谷胱甘肽180 mg，靜脈滴注，qd；復方甘草酸苷160 mg，靜脈滴注，qd；改用頭孢曲松鈉2 g，靜脈滴注，bid。2012年10 月26日復查肝功：ALT 382 IU·L-1，AST 70 IU·L-1，GGT 87 IU·L-1，WBC 5.87×109·L-1，N% 0.875，PLT 118×109·L-1，繼續保肝治療。2012年11月1日復查肝功：ALT 262 IU·L-1，AST 49 IU·L-1，GGT 84 IU·L-1，患者病情平穩，出院。

2 討論

患者既往無肝病史，入院時肝功能指標正常，乙肝五項、丙肝檢測陰性，排除疾病本身影響。在應用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉和莫西沙星后出現肝功能異常，停用莫西沙星2 d后，患者轉氨酶持續升高，考慮到莫西沙星半衰期為12 h，一般5個半衰期后才能代謝完全，故不能排除莫西沙星的影響。遂停用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉，給予保肝治療，其他治療未終止，肝功能逐漸恢復，改用其他抗菌藥物治療，肝損害未加重。頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉的說明書中提到其可以引起肝功能一過性升高，另據文獻報道2002 - 2010年莫西沙星致肝損害的發生率為0.24%[1]，綜合分析考慮為頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉和莫西沙星引起肝損害，但由于頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉為靜脈給藥，引起不良反應的風險更大，因此，懷疑頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉與肝損害的關聯性大于莫西沙星。

國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫中提示：注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉的嚴重不良反應問題較為突出，主要以全身性損傷、呼吸系統損傷為主，常見的不良反應表現為皮膚及其附件、胃腸道、中樞及外周神經系統損傷[2]。文獻報道頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉引起的嚴重肝損害較少，說明書示頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉引起肝功能異常為一過性轉氨酶升高，AST升高為5.7%，可能與頭孢哌酮主要經過膽汁排泄，當患者有肝臟疾病和/或膽道梗阻時，藥物清除率降低、半衰期延長、分布容積增大有關[3-4]。莫西沙星常見的不良反應為消化系統、神經系統、皮膚及其附件以及肝臟損傷。2010年加拿大修訂莫西沙星說明書警示該藥品的嚴重肝損害風險，有文獻報道統計2002 - 2010年有關莫西沙星致肝損害發生率為0.24%[1]。國內外均有關于莫西沙星致肝臟毒性的報道[5-6]，嚴重時可引起爆發性肝壞死致死亡[7]。其機制可能與藥物直接毒性或高敏反應有關[8]。

頭孢哌酮鈉經膽汁和腎臟雙重排泄，當遇到嚴重膽道梗阻、嚴重肝臟疾病或腎功能損害時，應根據需要調整劑量。莫西沙星主要經肝臟代謝，多次給藥可蓄積，文獻報道莫西沙星可導致爆發性肝損害。兩種藥物均具有引起嚴重肝功能損害的報道，提示聯合應用時更應密切關注ADR，用藥前用原液做皮試，詳細詢問過敏史，用藥中定期監測肝腎功能，當出現轉氨酶異常，或發生黃疸、肝臟疾病時，應及時停藥給予保肝治療。

[1] 朱登玲，張國義，徐鳳琴. 莫西沙星所致不良反應匯總分析與預防[J]. 中國實用醫藥，2012，7（4）：174-175.

[2] 王建華，高新貞. 72例注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉不良反應報告分析[J]. 中國藥物警戒，2009，6（8）：482-485.

[3] 唐莉，趙艷霞. 頭孢哌酮舒巴坦鈉致重癥多形紅斑型藥疹合并肝損害1例[J]. 中國中西醫結合，2010，9（2）：123-124.

[4] 段長農，許剛，隋瑞林. 頭孢哌酮舒巴坦致嚴重肝功能損傷2例[J]. 實用醫學雜志，2009，25（1）：125.

[5] Nofi S, Nebesio C, Brashear R,et a1. Moxifloxacin associated drug hypersensitivity syndrome with toxic epidermal necrolysis and fulminant hepatic failure[J]. Arch Dermato, 2004, 140(12):1537-1538．

[6] 王蘭霞，強生萍. 莫西沙星致肝功能異常1例[J]. 中國藥物警戒，2012，9（7）：445.

[7] 陳晨鐘，史道華. 莫西沙星的嚴重不良反應及其防范[J]. 中國藥房，2011，22（8）：741-742.

[8] 陳勇. 莫西沙星藥理特性與用藥安全性研究進展及分析[J]. 中國醫藥指南，2011，9（21）：186-187.