伏立康唑序貫治療24例糖尿病合并侵襲性肺曲霉菌病的臨床觀察

劉加福 盧彥祥 秦小奉*

（莒縣人民醫院 呼吸內科，山東 莒縣 276500）

伏立康唑序貫治療24例糖尿病合并侵襲性肺曲霉菌病的臨床觀察

劉加福 盧彥祥 秦小奉*

（莒縣人民醫院 呼吸內科，山東 莒縣 276500）

目的觀察伏立康唑序貫治療糖尿病合并侵襲性肺曲霉菌病的臨床療效和安全性。方法回顧性分析伏立康唑序貫治療24例糖尿病合并侵襲性肺曲霉菌病的臨床資料。結果伏立康唑序貫治療糖尿病合并侵襲性肺曲霉菌病患者的痊愈率33.3%，總有效率87.5%。5例患者出現不良反應，發生率為28.8%，對癥治療后均緩解。結論伏立康唑序貫治療糖尿病合并侵襲性肺曲霉菌病，安全有效，可作為首選藥物。

伏立康唑；糖尿病；侵襲性肺曲霉菌病

糖尿病患者由于血糖控制欠佳，導致機體生化代謝紊亂、免疫力低下，易合并真菌感染。曲霉菌是寄生于呼吸道中的條件致病性真菌，在機體免疫力低下時，可引發肺部感染。據統計，近年來曲霉菌的感染率有明顯上升的趨勢。伏立康唑是新型的三唑類抗真菌藥，具有強大的抗真菌活性。2009年1月至2012年10月我科應用伏立康唑序貫療法治療糖尿病合并侵襲性肺曲霉菌病24例，取得良好效果。現回顧報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本文中選取的患者共24例，其中男15例，女9例，年齡在25～76歲，平均年齡52.8歲，均為2型糖尿病患者，病程3～20年。

1.2 診斷標準

侵襲性肺曲霉菌病（IPA）的診斷標準參照我國《肺真菌病診斷和治療專家共識》[1]。IPA的診斷按確定程度為確診、臨床診斷和擬診。確診病例需要組織病理學依據或于正常無菌部位標本曲霉菌培養或直接鏡檢陽性。臨床診斷病例需有宿主因素、臨床依據（癥狀、體征和影像學特征）和微生物學證據。本研究中IPA包括確診病例10例和臨床診斷病例14例。確診病例主要是依靠纖支鏡活檢及CT引導下肺穿刺活檢組織中發現曲霉菌或菌絲。臨床診斷病例主要依據病史、胸部CT出現典型特征，如暈輪征、空氣新月征、空洞、胸膜下楔形結節影等；合格的深部痰標本連續2次以上分離到曲霉菌、支氣管肺泡灌洗液曲霉菌培養陽性或直接鏡檢發現真菌或菌絲、血清半乳甘露聚糖（GM）試驗陽性等。

1.3 臨床特點

24例患者入院后首次空腹血糖8.7～31.5mmol/L，糖化血紅蛋白8.7%～9.6%；初就診時均有咳嗽、咳痰等呼吸道癥狀，且應用廣譜抗生素治療無效；其中合并發熱者18例，合并咯血者10例，合并喘息、胸悶者7例，合并意識障礙者2例；胸部CT均可見斑片狀、結節樣高密度實變影，其中有暈輪征者10例，有空洞者8例，胸膜下楔形結節影5例，空氣新月征2例。

1.4 伏立康唑序貫治療方案

診斷為合并肺曲霉菌感染即應用伏立康唑抗真菌治療，首日負荷量6mg/kg，每l2h1次，第2天起維持量4mg/kg，每12h1次，2周后序貫為口服，200mg，每12h1次，總療程最長6個月。療程視患者用藥后的臨床和微生物學反應而定。用藥期間將血糖控制在正常。

1.5 觀察指標

觀察治療前后患者的臨床癥狀、體征變化。治療開始后每周復查血常規、肝腎功、痰細菌學檢查，2周后復查胸部CT，序貫為口服后，每月復查血常規、肝腎功、胸部CT及痰細菌學檢查，至少隨訪6個月。用藥期間，觀察有無視覺障礙、皮疹、惡心、嘔吐和腹瀉等不良反應。

1.6 療效判定

按衛生部《抗菌藥物臨床研究指導原則》，以4級標準評價。①痊愈：癥狀、體征、實驗室及病原學檢查4項全部恢復正常；②顯效：病情明顯好轉。但上述4項中有1項未完全恢復正常；③進步：病情有好轉，但不夠明顯；④無效：病情無改善或加重。痊愈加顯效合計為有效，并據此計算有效率。

2 結 果

2.1 臨床療效

24例伏立康唑序貫療法治療糖尿病合并侵襲性肺曲霉菌病的患者中，住院天數（23±3.9）d，總療程（103±19.5）d，治愈8例，顯效13例，有效2例，無效并死亡1例，痊愈率33.3%，總有效率87.5%。

2.2 不良反應

5例患者出現不良反應，其中肝功損害3例，胃腸道反應1例、1例皮疹，予以對癥處理后緩解。

3 討 論

肺曲霉菌感染主要發生在有嚴重基礎疾病的免疫抑制人群[2]，而糖尿病患者的血糖控制及營養狀況欠佳、內環境代謝紊亂，進而導致機體免疫、防御功能低下，易遭受機會性感染；并且血液及組織含糖量的增加，也為定植在呼吸道的曲霉菌生長和繁殖提供了良好條件[3]。本研究觀察的24例患者的入院首次空腹血糖及糖化血紅蛋白均偏高，平時血糖水平控制差，這也進一步證明了機體的高糖環境為曲霉菌感染的高危因素。因此，在治療方面，控制血糖與控制感染同樣重要。當血糖降至正常后，白細胞的吞噬、趨化、黏附功能恢復，血清補體及抗體水平升高，機體的免疫、防御功能回歸正常。本研究的24例糖尿病患者在入院后均應用胰島素降低血糖，并實時監測，使血糖保持在正常范圍。

目前治療肺曲霉菌病的藥物主要有三唑類如伊曲康唑，多烯類如兩性霉素B和棘白菌素類如卡泊芬凈等，但其毒副作用大，發生率高，其在臨床應用有很大的局限性[4]。伏立康唑是新的三唑類廣譜抗真菌藥，有試驗表明，伏立康唑對多種致病真菌均有效，對曲霉菌屬的抗菌活性尤為顯著[5]。其作用機制是抑制真菌中由細胞色素P450介導的14-α甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成，發揮抗真菌活性[6]。Bahme等推薦，伏立康唑可作為曲霉病的標準方案 （AI類推薦）[7]。本研究對24例應用伏立康唑序貫療法治療糖尿病合并侵襲性肺曲霉菌病的臨床療效進行分析，結果顯示24例患者的癥狀多在2周內得到有效控制，后序慣使用口服制劑。除外其中1例因年齡大（76歲），且合并慢性阻塞性肺病及糖尿病腎病，出現呼吸衰竭、尿毒癥，于治療第18天放棄，隨訪1個月后死亡。療程結束后，痊愈率達33.3%，總有效率達87.5%，取得滿意療效。

伏立康唑常見不良反應為一過性的與劑量有關的視覺障礙、肝腎功能損害、皮疹、腹瀉、頭痛等，多為輕度，在調整劑量及對癥治療后大多能恢復。本研究24例患者有5例出現不良反應，不良反應發生率為20.8%，其中肝功損害3例，予以保肝治療7天后復查肝功正常，后未在出現肝損害，嘔吐1例、皮疹1例，予以對癥處理后緩解。由此，筆者認為，伏立康唑對于糖尿病合并肺曲霉菌感染的臨床應用安全性較高。

[1] 中國內科雜志編輯委員會.侵襲性肺部真茵感染的診斷標準與治療原則[J].中華內科雜志,2006,45(8):697-700.

[2] 李志強,邱方.臨床診斷侵襲性肺曲霉菌病相關危險因素分析[J].第三軍醫大學學報,2009,31(2):179-180.

[3] 蓋紅波,胡英紅,修學家,等.糖尿病下呼吸道醫院感染臨床特點分析[J].中華醫院感染學雜志,2007,17(7):802-804.

[4] 吳朝陽.伏立康唑治療侵襲性肺曲霉菌病的臨床價值[J].中國實用醫藥,2010,5(15):76-77.

[5] 吳潔,賈艷紅,趙微,等.伏立康唑治療28例肺曲霉菌病的臨床觀察[J].中華醫院感染學雜志,2011,21(22):4804-4805.

[6] 蔣志宏,剛麗,張新莉.伏立康唑治療侵襲性肺真菌病12例臨床觀察[J].大連大學學報,2009,30(6):98-100.

[7] Bahme A,Ruhnke M,Buehheidt D,et a1.Treatment of invasivefungal infections in cancer patients- recommendations of the Infectious Diseases Working Party(AGIHO)of the German Society of Hematology and Oncology(DGHO)[J].Ann Hematol,2 009,88(2):97-110.

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1671-8194（2013）16-0231-02

*通訊作者：E-mail： qinxiaofeng2008@163.com