惡性腫瘤患者并發靜脈血栓形成的風險評估

曹洪明 王 旭 王 策 李 薇 (吉林大學白求恩第一醫院，吉林 長春 3002)

1865年Trousseau首次報道胃癌患者易形成靜脈血栓，揭示了惡性腫瘤和血栓之間的關系，之后人們將癌癥患者并發游走性靜脈炎稱為Trousseau綜合征。Trousseau綜合征的臨床表現除游走性靜脈炎外還包括腦血管事件、心肌梗死周圍動脈閉塞等，其中以靜脈血栓形成(VTE)最常見，目前已成為僅次于惡性腫瘤本身引起患者死亡的第二位原因。惡性腫瘤發生VTE的機制比較復雜，可能與血液高凝狀態、血管壁損傷及血液淤滯有關。雖然惡性腫瘤患者VTE發生率明顯升高，但不同腫瘤患者之間卻有顯著差別，即便是同一患者在惡性腫瘤進程的不同階段也存在明顯差別。本文就已知的腫瘤患者并發VTE的相關臨床危險因素、實驗室標記作以綜述，旨在早期發現及早期治療VTE，從而改善惡性腫瘤患者的生活質量，延長其生存期。

1 VTE的發生時間

一項研究〔1〕報道惡性腫瘤診斷后3個月內VTE的危險性最高，OR 為 53.5(95%CI，8.6～334.3)，3個月 ～1年及1年～3年分別降至14.3(95%CI，5.8～35.2)及3.6(95%CI，2.0～6.5)。在一項近期實行的包括235 149例惡性腫瘤患者的相關研究中發現血栓栓塞在惡性腫瘤診斷后的最初幾個月高發，隨著時間推移血栓栓塞的發病率逐漸降低〔2〕，從而進一步證實了上述結論。

VTE高發于惡性腫瘤診斷的最初階段，考慮一方面與腫瘤本身分泌的組織因子(TF)、癌促凝物(CP)、腫瘤壞死因子(TNF)侵犯血管，腫瘤新生血管結構異常等激活凝血途徑相關，另一方面與手術、化療等治療干預相關。

2 VTE發生的危險因素

2.1 惡性腫瘤相關危險因素

2.1.1 惡性腫瘤的類型 目前研究表明，不同類型的實體腫瘤其VTE的發生率具有較大差別。罹患肺、卵巢、腦、胰腺、胃、腎臟、結腸惡性腫瘤的患者VTE發生率較高，其中胰腺癌發生的風險最高，起源于頭部、頸部和膀胱的癌癥患者VIE發生率較低〔3，4〕。以往的VTE研究主要圍繞著實體腫瘤，近期許多研究表明罹患血液系統惡性腫瘤的患者VTE發生風險亦較高〔1〕。一項針對住院患者的研究表明，大于1/3的VTE事件發生于非霍奇金淋巴瘤及白血病患者中〔5〕。

此外，針對同一部位的惡性腫瘤，不同的組織類型亦與VTE的發生率相關。有研究〔6，7〕表明非小細胞肺癌患者中，腺癌發生VTE的概率較高，其原因可能與腺癌細胞產生的黏液導致促凝血因子分泌增加有關。

2.1.2 惡性腫瘤的分期 分期是VTE發生的主要危險因素〔4〕。進展期惡性腫瘤患者VTE發生率最高〔8〕。國內一項研究顯示，肺癌患者VTE的發生風險與其分期明顯相關，早期肺癌患者占肺癌患者VTE總發生比例的31.5%，而中晚期肺癌患者占68.5%〔9〕。但亦有研究報道，在非臥床的、一般狀態較好、并接受化療的腫瘤患者中，腫瘤分期晚并不是VTE的發生危險因素。針對院外治療的卵巢癌患者腫瘤分期與VTE發生之間也未見明顯相關性〔10，11〕。所以，惡性腫瘤分期與 VTE發生之間是否存在直接關系，還是由于腫瘤晚期的患者一般狀態差、活動較少所致，有待進一步研究證實。

2.2 治療相關危險因素

2.2.1 住院治療 住院治療會顯著增加惡性腫瘤患者的VTE發生風險。在針對1995～2003年美國住院治療患者進行的研究(樣本量大于100萬)后發現，VTE發生率提高了28%，而肺栓塞發生率從0.8%升至1.5%。接受住院治療的腫瘤患者中，VTE的總體發生率為4.1%，其中包括3.4%的深靜脈血栓和1.1%的肺栓塞〔12〕。上述結果一方面與住院患者活動度減低有關，另一方面與患者治療干預相關。

2.2.2 手術 手術及其術后階段VTE高發。全身性重大手術、腹部、盆腔或胸部手術需要全身麻醉至少30 min，VTE發生的危險增加21倍〔13〕。值得注意的是，在最近的報道中，手術相對于其他危險因素而言并非 VTE的主要危險因素〔14～16〕。與化療患者突然升高的VTE發生率相比，就絕大多數腫瘤術式而言，發生VTE的幾率是相對穩定的〔12〕。這可能與手術過程中遵守的VTE預防措施相關，并不意味著腫瘤手術與VTE無關。研究發現在沒有常規的VTE預防的情況下進行手術，無癥狀深靜脈血栓和致死性肺栓塞的危險性增加〔17〕。接受手術治療的惡性腫瘤患者中，術后VTE的危險因素包括年齡＞60歲、VTE史、晚期惡性腫瘤、麻醉持續時間＞2 h、臥床休息時間＞3 d。需要注意的是，40%的VTE發生于術后21 d后〔18〕。

2.2.3 化療 一項研究結果表明，與普通的人群相比接受化療的惡性腫瘤患者其VTE的發生危險增加6.5倍〔19〕。VTE發生率較高可能與特定的化療藥物相關。一項前瞻性研究提示，以鉑類為基礎的化療方案與VTE的發生具有明顯的相關性。即使同是鉑類藥物，VTE的發生風險亦不同，接受順鉑的患者其VTE發生風險高于接受奧沙利鉑的患者〔20〕。吉西他濱同樣具有明顯的血栓及血管毒性〔21，22〕。在近期的一項回顧性研究中顯示，在沒有進行預防性抗凝治療的患者中，應用吉西他濱的患者8.1%發生了VTE，應用鉑劑為基礎的化療方案中VTE發生率7.0%，而在吉西他濱聯合順鉑或者卡鉑的患者中發生VTE的風險升高至10.2%〔23〕。

2.2.4 放射治療 目前只有國外少數幾項研究評估了接受放射治療的患者發生血栓的風險，一項包括66 329名腫瘤患者的多中心研究表明，放射治療不會增加VTE的發生風險〔14〕。此結果在另一項研究中也得以證實〔24〕。但國內尚缺乏該類患者發生血栓風險的相關數據。

2.2.5 靶向治療 沙利度胺與地塞米松或化療藥物合用時有較高的VTE發生率，可達12% ～28%〔25～27〕。方案中包含鏈霉素，患者伴有11號染色體異常均是沙利度胺相關VTE的危險信號〔28〕。雷那度胺也與VTE發生率有著明顯的相關性，可達5% ～75%〔29，30〕。此外，在一項大樣本數據匯總分析中發現，接受貝伐單抗治療的惡性腫瘤患者亦具有明顯升高的VTE發生率〔31〕。

2.2.6 外源性激素及其類似物治療 在一項對大于800萬婦女的隨訪研究中發現，與未曾應用避孕藥物的人群相比，單獨應用孕激素類避孕藥的人群，其VTE發生率未見升高，口服左炔諾孕酮人群中發生VTE概率為正常對照組的3倍。而口服去氧孕烯、孕二烯酮、屈螺酮避孕的人群中，發生VTE風險為正常對照組的6倍。發生VTE概率與應用藥物類型及方案有關〔32〕。在乳腺癌的治療中，他莫昔芬、雷莫昔芬可以顯著降低患有早期乳腺癌婦女的對側乳腺癌發生率，但同時增加了患者繼發VTE的風險〔33〕。相關研究證實，應用他莫昔芬與應用雷莫昔芬治療的患者相比，前者有更高的VTE發生幾率〔34〕。

2.2.7 支持治療 促紅細胞生成素(ESA)是治療腫瘤相關貧血的常用藥物。有一項納入了6 769名患者的研究〔35〕發現，接受ESA治療的患者中VTE發生率高于沒有接受ESA治療的患者。亦有報道粒細胞集落刺激因子的應用可以明顯增加患者動靜脈血栓發生幾率(15.2%;175/1 150)〔36〕。此外，相關研究發現紅細胞的輸注同樣可以增加VTE的發生風險〔37〕。

2.2.8 中心靜脈置管 內置血管通道設備例如中心靜脈導管已被廣泛用于惡性腫瘤化療患者。中心靜脈置管有助于更好進行化療及營養支持等，是臨床工作的重要輔助工具，但其本身作為一種異物又能導致靜脈壁損傷、局部血流停滯、血流狀態改變，甚至成為血栓附著的場所。成年患者中長時間中心靜脈置管相關的VTE發生率為0.3% ～28.3%。經靜脈造影診斷的導管相關深靜脈血栓(DVT)發生率則高達27%～66%〔38〕。在近期的一項包括400名攜帶有中心靜脈置管的惡性腫瘤患者的前瞻性研究中，僅有4.3%的患者發生了有癥狀的中心靜脈置管相關的DVT〔39〕。國內一項小樣本研究結果表明VTE發生時間為置管后平均7.4(3～12)w〔40〕。

3 患者自身危險因素

3.1 并存疾病 在住院患者中，并存疾病對VTE的發生具有很大影響，包括:感染、動脈血栓栓塞、腎臟疾病、肺部疾病、貧血以及肥胖〔12，41，42〕。在卵巢癌患者中 1種并存疾病發生 VTE的風險為2.1%，而具有三種并存疾病的患者VTE發生率為3.9%〔16〕。發生VTE風險隨著并存疾病的增多而增加的趨勢同樣發生于患有肺癌、乳腺癌、結直腸癌的患者中〔15，43，44〕。

3.2 VTE病史 VTE病史亦是VTE形成的危險因素。在一項針對惡性腫瘤術后患者的研究中發現，既往具有VTE病史的患者更容易出現新的血栓〔18〕。對于卵巢癌、前列腺癌以及多發性骨髓瘤患者亦有相關的報道〔45，46〕。在一項針對肝癌的回顧性研究中，同時伴有門靜脈血栓的患者與沒有門靜脈血栓的患者相比，其發生VTE的風險增加了2.6倍。此外，動脈血栓事件的發生與VTE事件亦有相關性〔12〕。

3.3 凝血相關基因的突變 一項基于人群的病例對照試驗得出的結論是:伴有因子V Leiden突變較沒有該基因突變的惡性腫瘤患者更易發生 VTE(OR=2.2;95%CI，0.3 ～17.8)〔1〕。該結論在多項研究中被反復證實〔47～49〕。此外，凝血酶原基因G20210A突變、抗凝血酶Ⅲ基因突變、蛋白C和蛋白S基因突變、高同型半胱氨酸血癥和纖溶系統遺傳缺陷等也參與VTE形成。

3.4 年齡、性別、種族 年齡＞65歲住院治療的惡性腫瘤患者發生VTE的風險會輕度升高〔3〕。有研究報道手術相關的VTE多發于年齡＞60歲的患者中〔18〕。亦有研究報道在活動度良好的患者群體中，年齡并非VTE高發的危險因素〔50〕。

許多研究中證實，性別與VTE的發生并無明顯的相關性〔4，7，15，50，51〕。盡管如此，女性住院患者的總體 VTE 發生風險卻是升高的。也有部分研究證實惡性腫瘤患者的種族與VTE之間具有相關性。美籍非洲人具有較高的VTE發生率，而亞洲/大西洋群島的患者具有較低的發生率〔12〕。造成這些區別原因可能與惡性腫瘤的類型、基因多態性及飲食習慣相關。

3.5 體力狀態與活動度 活動度少與VTE的關系早已達成共識。在接受化療的肺癌患者中31%體力狀態欠佳的患者可以并發VTE，相比之下，在體力狀態良好者并發VTE的幾率為15%〔52〕。臥床不到1 w者VTE的檢出率為15%，而長時間臥床者為80%〔25〕。術后臥床時間大于3 d的患者VTE發生率高。接受門診治療的患者中，體力狀態欠佳與VTE的發生之間并無明顯相關性。

4 生物學標記

4.1 血小板及白細胞數目 初次接受化療的患者，化療前血小板數目與VTE的發生具有明顯相關性〔50〕。在化療前血小板＞350 000/μl的患者中，將近4%的患者會在2.5個月后發生VTE，其發生率明顯高于化療前血小板＜200 000/μl的患者的1.25%。化療前白細胞＞11 000/μl，提示該患者具有較高的化療后VTE發生風險〔42〕。

4.2 組織因子 很多研究證實TF檢測對評估VTE風險具有樂觀前景。TF廣泛表達于各種惡性腫瘤上，胰腺癌患者有較高水平的TF表達。近似的結論同樣發生于卵巢癌患者中〔53〕。在卵巢癌患者中，術前高表達TF者其死亡率增加。而TF與預后的關系是否只是存在于有限的個別腫瘤類型中，還是適用于所有類型腫瘤還需進一步研究。

4.3 D-二聚體 血液活性成分標記，特別是D-二聚體，在惡性腫瘤患者中是升高的〔54〕。與良性結直腸癌患者相比，結直腸癌患者具有明顯高水平的TAT以及F1+2〔55〕。術后這些因子高表達同樣預示著術后DVT的發生。高水平的D-二聚體的表達被視為惡性腫瘤患者VTE復發的指征〔56〕。相反，D-二聚體陰性的患者VTE發生幾率也是較低的，并且這種相關性可以用來除外惡性腫瘤患者 DVT的存在〔57，58〕。

4.4 C-反應蛋白 C-反應蛋白是炎癥反應下游階段的標記，并被認為與心血管事件及死亡率相關。而在惡性腫瘤患者中，雖然腫瘤患者VTE的發生與炎癥無關，但在一項包括507名癌癥患者的前瞻性研究的多變量分析結果中，當C-反應蛋白＞400 mg/dl時，其與 VTE 發展密切相關〔41〕。

4.5 可溶性P-選擇物 可溶性P-選擇蛋白與循環中腫瘤黏蛋白的相互作用被認為是導致Trousseau綜合征的原因〔59〕。在一項針對新發的以及復查患者的研究中發現升高的P-選擇蛋白預示著VTE的發生〔60〕。

4.6 癌促凝物 是一種分子量為68 000的半胱氨酸蛋白酶，可以獨立激活X因子，從而激活凝血過程，其活性依賴于維生素K，可以被華法林抑制，主要在肺癌、乳腺癌、結腸癌、腎癌和低分化的胚胎組織中表達。但在腫瘤患者中，其作為腫瘤標志物或是預測血栓形成風險的作用，尚需大量前瞻性臨床研究進一步證實。

4.7 胱氨酸蛋白酶抑制劑C 胱氨酸蛋白酶抑制劑C(Cystatin C)，又名胱抑素C，是目前發現的對組織蛋白酶B抑制作用最強的物質，其生物學功能主要是調節半胱氨酸蛋白酶活性。在一項包括3 251名患者在內的前瞻性研究中發現，當被隨訪患者的胱抑素C≥0.87 mg/L時，其發生VTE的幾率是胱抑素C≤0.72 mg/L 人群的2.5倍〔61〕。

4.8 白蛋白 腫瘤患者營養狀態較差，常出現低白蛋白血癥，而白蛋白減低后會造成血漿膠體滲透壓下降，血液濃縮，血流減慢，促使血栓形成。近期一項大規模臨床試驗證實低白蛋白血癥是發生靜脈血栓的一項獨立的危險因素〔62〕。

此外，腫瘤細胞還可以直接或通過激活單核-巨噬細胞而產生腫瘤壞死因子、白介素-1而損傷血管內皮，造成血液高凝狀態。

5 總結及展望

本文基于多項國外臨床研究結果，而對于國內腫瘤患者是否適用還需進一步臨床研究證實。根據國內患者具體狀況，制定相關危險因素評估模型，將對惡性腫瘤患者早期發現、早期治療VTE，改善其生活質量，延長其生存期具有重要指導意義。

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