黃芪注射液對感染性休克后多器官功能障礙干預的研究進展

徐 赫 姜曉明 王瑞霞 周雯倩 劉曉亮 陳滿秋 (吉林大學第一醫院二部ICU科，吉林 長春 130021)

感染性休克是以低血壓、低氧血癥、代謝性酸中毒、全身性炎癥反應和多器官功能障礙為特征的復雜病理生理過程，是危重病患者死亡的主要原因。近幾十年來雖然在液體復蘇、抗生素治療、生命體征監測和生命支持技術等方面均取得進展，但感染性休克的病死率仍居高不下。感染性休克以血流分布異常為主要特征，高心排血量，低外周血管阻力，組織細胞存在缺氧或氧利用障礙，而且心功能常受損害。以往的研究比較關注內毒素對機體的直接損害作用，但近年來認為內毒素誘發炎性細胞釋放大量炎癥介質是血管通透性障礙的重要原因。感染性休克的死亡率居高不下主要與多器官障礙綜合征(MODS)有關。中西醫結合治療感染性休克有其較好的療效。本文將黃芪注射液對休克后器官損傷干預的相關研究及當前應用進展做如下綜述。

1 黃芪注射液主要成分、作用機制及臨床應用

黃芪注射液為我國中醫傳統中藥，主要成分為黃芪甲甘，總皂苷和總黃酮。味甘，性微溫，具有補氣升陽、益衛固表、托瘡生肌等功效。黃芪多糖為其主要活性成分之一，能提高人體免疫功能，增強細胞生理代謝，提高巨噬細胞活性，是理想的免疫增強劑〔1〕。研究表明，腹腔炎癥時，腸黏膜損傷，通透性增強，導致內毒素、細菌、細胞碎片等刺激腸相關淋巴系統，使腸黏膜成為大量炎癥細胞因子的早期釋放器官;隨著腸黏膜通透性進一步增高，大量內毒素、細菌、細胞碎片進而進入肝臟，激活肝臟巨噬細胞系統，成為全身炎癥反應綜合征的主要原因〔2〕。近年關于感染性休克的實驗室及臨床觀察也提示黃芪注射液能夠提高休克后循環系統功能，有效地抑制機體炎癥反應，保護重要臟器功能，但觀察時間較短，截至目前，黃芪注射液對MODS的防治效果尚未見臨床報道。目前，臨床上廣泛應用于膿毒癥、休克、嚴重創傷等所致全身炎癥反應綜合征(SIRS)，并取得了一定療效。

2 MODS

2.1 MODS定義、產生機制及病理改變 MODS為感染性休克時機體因嚴重缺血、缺氧、酸中毒及CPR后多種自由基及炎性細胞因子大量釋放，致使有害物質進入組織細胞內，引發組織細胞出現彌漫性損傷，最終導致MODS。

近年來對休克引起MODS的發病機制進行了大量研究，提出多種關于MODS發病機制的學說，包括缺血/再灌注損傷、細菌毒素、胃腸道功能障礙、凝血異常、免疫紊亂和基因調控等假說〔3〕。一般而言，機體遭受休克打擊等，處于應激狀態即可啟動防御反應，起到保護自身的作用。但如果反應過于劇烈，釋放大量細胞因子、炎性介質及其他病理性產物，損傷細胞組織，可導致器官功能異常，進一步發展則誘發MODS〔4〕，組織缺血/再灌注損傷和全身炎癥反應是其共同的病理生理基礎〔5，6〕。

雖然針對感染性休克病因加強了原發病治療，盡早恢復組織氧供、保護神經系統功能、改善休克后各器官功能為主的整體性治療，但仍未能阻斷MODS的發生發展。關于感染性休克后的支持治療目前國內外學者認為應積極調節機體循環、呼吸支持、腦保護以及防治感染等，同時應注意受損臟器的保護性治療。因此，感染性休克采用何種有效治療可改善循環系統及保護臟器功能成為急救醫學領域亟需解決的問題。

2.2 MODS的治療 關于MODS目前尚無特殊的救治手段，絕大多數專家認為治療的重點在于阻斷或控制其后出現的一系列病理連鎖反應，而抑制凝血功能異常及炎癥反應則首當其沖。有研究報導糖皮質激素可阻止自由基介導的細胞膜脂質過氧化反應，促進抗炎介質形成，抑制炎癥反應，保護臟器功能;連續性血液凈化 (CBP)能清除炎性介質，并可抑制炎癥系統與凝血系統的相互作用，阻斷炎癥級聯，因而可以用于MODS的治療〔7〕。但CBP屬于有創操作，治療費用高，且目前尚缺乏隨機、對照的臨床研究。黃芪多糖為黃芪主要活性成分之一，能提高人體免疫功能，增強細胞生理代謝，提高巨噬細胞活性，是理想的免疫增強劑。黃芪對MODS有如下干預作用。

2.2.1 抗炎癥反應 動物實驗已證明黃芪注射液具有活血化瘀、疏通經絡、潰散毒邪的作用，具有強效的抗內毒素作用及拮抗內毒素誘導單核/巨噬細胞產生內源性炎癥介質(TNF-α、IL-6等)失控性釋放的作用〔8〕。感染性休克后的缺血/再灌注損傷是產生全身炎癥反應的基礎。有研究報道感染性休克后24 h，血中細胞因子白細胞介素(IL)-6、IL-8、IL-10水平明顯升高，復蘇后7 d內存活者血中IL-6水平明顯低于死亡者。TNF-α、IL-6在缺血再灌注損傷的病理生理過程中起著重要作用。TNF-α是炎癥的啟動因子，不但可以自身激活，還可以通過炎性反應因子級聯反應激活、釋放更多炎癥介質，形成“瀑布效應”，最終導致MODS的發生〔9，10〕。通過動物實驗證實黃芪注射液具有抑制炎性介質釋放的作用〔11〕。

2.2.2 對凝血功能的影響 黃芪注射液可改善凝血功能異常〔12〕。凝血功能紊亂在MODS產生機制過程中起重要作用。感染性休克時全身組織彌漫性缺血缺氧，引起血管內皮細胞受損，內皮下膠原暴露，釋放血小板活化因子(PAF)，激活血小板，同時使凝血因子Ⅻ活化，啟動內源性凝血途徑;同時，內皮細胞受損還會使P-選擇素、PAF等迅速表達，從而誘導白細胞大量黏附造成低灌注損傷，而低灌注損傷過程中常導致TNF-α增高。TNF-α增高可以激活凝血和補體系統的共同途徑，減少血栓調節蛋白在內皮的表達，介導組織因子的釋放，組織因子啟動外源性凝血途徑，從而導致機體凝血功能紊亂〔13〕。黃芪注射液還可拮抗單核巨噬細胞產生的內源性炎性遞質失控性釋放，增加血小板及減少纖維蛋白原含量，增強血小板聚集力，改善凝血功能異常。

2.2.3 對心肌的保護作用 黃芪注射液具有保護心肌作用〔14，15〕。休克后患者在自主循環恢復(ROSC)基礎上應用黃芪注射液能改善血液循環，增加心肌收縮力和心輸出量，改善心功能〔16〕。心功能不全是休克后的普遍現象，休克后，由于心臟血流中斷導致缺血與氧自由基生成過多，造成低灌注損傷。有實驗提示，黃芪有穩定血流動力學及改善復蘇后心肌收縮與舒張功能的作用，尤以大劑量黃芪作用更為顯著，最終提高預后生存率。

2.2.4 對腦組織的保護作用 黃芪注射液具有腦保護作用〔17，18〕。MODS以心、腦損傷出現早為主要表現。感染性休克后腦損傷出現早且是死亡的常見原因，因此腦保護非常重要。休克觸發腦損傷的機制主要包括興奮性中毒、自由基形成、病理性蛋白酶級聯反應和細胞死亡信號通路活化等〔19，20〕。休克后高灌注也會因過多的氧產生自由基而使腦損傷惡化〔21〕。

2.2.5 對腎臟的保護作用 黃芪注射液具有保護腎臟作用〔22〕。感染性休克低灌注、炎性因子大量釋放及凝血功能異常均可導致急性腎功能不全。有動物實驗發現，早期給予黃芪注射液治療可顯著降低大鼠盲腸結扎穿孔術后腎組織中升高的IL-6水平，降低血清β2微球蛋白、肌酐及尿素氮，減輕腎組織炎性細胞浸潤、腎小球淤血和腎小管上皮細胞損傷，防止腎血管微血栓形成，阻止腎臟損傷進一步擴大〔23〕。

2.2.6 對其他臟器的保護作用 黃芪注射液對其他臟器亦具有保護作用〔24～26〕。目前國內外尚沒有關于黃芪注射液對感染性休克后肺、肝、胃腸道功能干預的相關文獻報道。但有報道黃芪通過抑制中性粒細胞在肺內集聚、過度活化、呼吸爆發，減少氧自由基，從而對急性肺損傷起到一定的保護作用〔27〕，且還因其免疫雙向調節能力而能夠明顯改善急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)患者預后〔28〕，因此推測黃芪注射液對肺功能有一定保護作用。在MODS發生及發展過程中，氧自由基爆發性形成可能是引起肝功能與結構損傷的最主要原因。國內有研究將黃芪注射液應用于盲腸結扎穿孔術鼠，發現其可通過下調血清促炎因子水平保護肝臟功能〔10〕。感染性休克后機體存在血液重新分配，腸道血管痙攣，胃腸血流減少，且炎性介質及內毒素導致胃腸道功能異常。

3 展望

綜上所述，黃芪注射液可以通過降低內毒素水平、調節免疫反應及炎性介質、改善微循環及凝血功能等途徑改善感染性休克及MODS〔8〕，具有很好的藥效學應用價值。但是，目前應用黃芪注射液對MODS的研究大多數屬于療效研究，而對其基礎研究不夠深入。在今后對黃芪注射液的研究中，應結合中醫基礎理論，對黃芪在不同病因導致的感染性休克過程中的作用機制、對休克后病理生理改變的影響、效果以及預后進一步深入研究，為臨床使用黃芪注射液搶救感染性休克提供充分的理論依據，提高患者生存率，發揮傳統中藥制劑在現代危重病醫學中的作用。

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