糖尿病足潰瘍的危險因素與治療進展

李 玲，臧莎莎，宋光耀

隨著社會經濟的發展和人們生活水平、飲食習慣的改變，糖尿病的發病率逐年增高。中國近期一項流行病學研究結果表明，中國的糖尿病患病率已達9.7%，高于世界平均水平6.4%[1]。糖尿病并發癥已成為危及人們生命健康的殺手之一。近年來，糖尿病足的危害越來越受到人們的重視，是導致糖尿病患者致殘、致死的慢性并發癥之一。我國20歲以上人群糖尿病患病率已經超過10%[2]，約15%以上的糖尿病患者將在其生活的某一階段發生足部潰瘍或壞疽[3]。糖尿病足潰瘍的發生使糖尿病患者生活質量降低，住院時間延長，給家庭帶來沉重的經濟負擔。因此對糖尿病足潰瘍的防治進行綜合評價，對于糖尿病患者以及臨床醫生均具有重要意義。

1 糖尿病足潰瘍的分級

在全世界范圍內，糖尿病足潰瘍的發生率處于上升趨勢。在合理管理糖尿病足潰瘍患者之前，需要清楚糖尿病足的分級方法。尤其在發展中國家，由于沒有專業的足部護理師，因此在糖尿病患者就診時，臨床醫師應定期檢查患者的足部情況，包括皮膚表面檢查以及其他外周神經和外周血管情況的檢查。目前，世界范圍內主要有3種糖尿病足潰瘍分級方法。經典的分級方法是Wagner分級：0級，有發生潰瘍的危險因素；1級，表面潰瘍，臨床上無感染；2級，較深的潰瘍，常合并軟組織炎，無膿腫或骨感染；3級，深度感染，伴有骨組織病變或膿腫；4級，局限性壞疽；5級，全足壞疽。

其他分級方法有缺血性分級和美國得克薩斯大學對于糖尿病足潰瘍的分級體系[4]。每種分級方法均有其自身的特點。Terashi等[5]根據亞洲人和高加索人糖尿病發病機制的不同以及亞洲國家缺少足部護理師的現狀等問題，提出了一種更符合亞洲人群糖尿病足潰瘍的分級體系，即Kobe分級。其根據糖尿病足潰瘍的病因分為4級：Ⅰ級，外周神經病變；Ⅱ級，外周血管病變；Ⅲ級，感染；Ⅳ級，外周神經病變+外周血管病變+感染。這種分級方法更有利于指導臨床醫生診斷糖尿病足。

2 糖尿病足潰瘍的危險因素

2.1 年齡和病程 大量研究表明，糖尿病足潰瘍的發生率與年齡和病程具有明顯的相關性[6-8]。隨著年齡增長和病程延長，糖尿病足潰瘍的發生率逐漸增高，且病程越長，其足部病變越嚴重[9]。大截肢(踝關節以上)有85.1%發生在60歲以上，其中91.0%的患者病程在10年以上[10]。

2.2 性別 很多隨機對照試驗結果表明，糖尿病足潰瘍的發生與性別相關[11-12]。男性患者的發病率高于女性，目前具體機制尚不明確，但考慮可能與雌激素對血管系統具有保護作用有關。

2.3 血管病變 下肢血管病變在糖尿病下肢潰瘍的發生發展過程中起著重要的作用。國內一項研究分析了258例2型糖尿病足潰瘍患者，結果顯示單純缺血性患者92例，單純神經性潰瘍患者79例，缺血合并神經性潰瘍患者87例，提示下肢血管病變是糖尿病足潰瘍的主要發病因素[13]。外周血管病變(PVD)的發病率隨年齡增加而升高。有研究提示，<60歲的人PVD發病率為3%，>75歲的人為20%，而只有25%的PVD患者有癥狀[14-15]。糖尿病患者發生下肢血管病變時，運動后由于肢體缺血加重，會感覺肢體沉重甚至疼痛。目前能夠較準確地評估下肢血管病變的方法包括多普勒測量踝肱指數(ABI)，ABI<0.9 作為下肢血管病變的診斷標準。有文獻報道,如果應用動脈造影確診了血管病變,那么使用ABI診斷的敏感度為95%,特異度接近100%[16]。

2.4 神經病變 周圍神經病變是導致糖尿病足潰瘍發生最常見的原因之一。神經病變使患者肢體麻木，感受外界刺激與傷害的能力減弱，自我保護能力降低。外周神經病變的發生率隨患者年齡及其糖尿病病程的增加而升高。周圍神經病變主要通過兩種方式導致糖尿病足潰瘍發生。一方面運動神經病變影響了足部肌肉的牽引張力，使足部肌肉萎縮，從而改變了足底受壓部位，導致足畸形，如爪形趾、錘狀趾等。爪形趾趾間關節彎曲，跖骨頭突出，這一部位的切應力增加，因此跖骨頭是發生潰瘍的常見部位之一。另一方面感覺神經受損或喪失，使足部對不合適的鞋襪、異物或熱的反應性下降，導致皮膚易破損，形成潰瘍。感覺神經病變可以通過S-W單纖絲試驗進行評價。如果跖骨表面單纖絲試驗不能達到5.07，則有發生足部潰瘍的危險。此外，還有深腱反射、振動覺、壓力覺、痛覺和兩點辨距覺等篩查方法。這些感覺的喪失是足潰瘍發生的重要危險因素[17]。

2.5 感染 糖尿病足潰瘍患者易并發皮膚感染。由于高血糖狀態使機體免疫力降低，且傷口一旦護理較差，易出現嚴重的感染。感染是糖尿病足潰瘍的獨立危險因素。Wagner 3級以上感染同時累及骨組織，截肢率高出11倍[18]。糖尿病足潰瘍感染最常見的病原體是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 (MRSA)，與其他病原體感染相比較，MRSA感染的患者治愈率低、截肢率和病死率高。MRSA感染的標準治療方案是應用萬古霉素，目前又有一些新的抗MRSA藥物問世，即利奈唑胺。

2.6 血糖 血糖控制較差的患者糖尿病足潰瘍發生率較高。Basit等[19]發現，血糖控制不良以及糖化血紅蛋白(HbA1c)較高與糖尿病足潰瘍密切相關。國內姜春艷等[20]對比分析了35例糖尿病足患者與185例非糖尿病足潰瘍患者的空腹血糖及HbA1c，發現糖尿病足組患者兩指標均高于非糖尿病足組。Markuson等[21]發現，與HbA1c較低者相比，入院時HbA1c較高的糖尿病足潰瘍患者傷口愈合時間明顯延長。入院時HbA1c水平是糖尿病足住院患者截肢的獨立危險因素[22]。高血糖的長期刺激促進血管內皮細胞凋亡，同時產生大量終末糖基化產物，從而導致血管壁增生，管腔狹窄，加速閉塞性動脈硬化癥形成[23]以及神經病變的發生，加之高血糖易誘發感染，使潰瘍不易愈合。美國糖尿病協會推薦將HbA1c控制在7.1%以下，而對于有并發癥的患者要進行個體化調整。

2.7 血脂 血脂升高造成下肢血管動脈粥樣硬化。大量脂質侵入血管壁使動脈基底膜增厚及血管腔狹窄，收縮期阻力指數增大，引起內源性凝血因子增加，易形成血栓[24]，導致糖尿病足潰瘍。血脂升高的2型糖尿病患者更易發生管腔狹窄，使肢體遠端血供明顯減少，加劇局部缺血從而加重足部潰瘍[25]。美國糖尿病協會推薦使用低密度脂蛋白膽固醇評價血脂的控制和治療情況，并認為低密度脂蛋白膽固醇<100 mg/dl,高密度脂蛋白膽固醇>50 mg/dl,三酰甘油<150 mg/dl的成年人處于低風險。

2.8 血壓 國內有研究顯示收縮壓升高是糖尿病足潰瘍發病的獨立危險因素[20]。國外一項前瞻性研究也發現糖尿病足潰瘍組收縮壓明顯高于非糖尿病足潰瘍組，而兩組的舒張壓卻無差異[26]。持久的高血壓導致動脈壁彈性減弱、順應性下降、內膜厚度增加、內皮細胞損傷，同時內皮細胞生成一氧化氮減少或其生物利用度下降，從而加速了動脈粥樣硬化的形成。內皮細胞破壞使血管自身調節受損，足部血液供應減少，造成組織缺血、缺氧，致使糖尿病足潰瘍的發生。

2.9 吸煙 吸煙是糖尿病足潰瘍發生的獨立危險因素。國外一項研究表明，糖尿病足潰瘍的發生隨著吸煙量的增加而升高[27]。非吸煙者糖尿病足潰瘍發生率為10.3%，有吸煙史但現已戒煙的患者糖尿病足潰瘍發生率為11.9%，有吸煙史且目前亦吸煙者發病率為15.8%。與不吸煙糖尿病患者相比，吸煙的患者截肢的概率增大[28]。國內有研究也顯示吸煙是糖尿病足早期重要的獨立危險因素[29-30]。Facchini等[31]發現在一組有6年吸煙史但并沒有糖尿病的人群中吸煙情況與胰島素抵抗密切相關。吸煙產生的一氧化碳和氰化物抑制了正常的組織代謝，同時煙草中的尼古丁刺激了腎上腺素和去甲腎上腺素的釋放，使血管收縮、痙攣，從而造成組織缺血缺氧；組織灌流量減少使糖尿病患者易發生足部潰瘍，且潰瘍一旦發生便不易愈合。

2.10 使用胰島素 有些研究發現，使用胰島素的糖尿病患者足部潰瘍的發生率明顯高于使用口服藥物或僅飲食控制血糖的患者。因為胰島素的使用預示著糖尿病病情嚴重，如出現神經病變等并發癥。然而，White等[32]1997—2001年間對卡羅萊納南部1 017例糖尿病患者潛在的危險因素進行分析發現，使用胰島素的患者比未使用的患者更傾向于進行定期的足部檢查。目前，臨床上對糖尿病患者主張早期使用胰島素，將血糖控制在理想水平，再進行治療效果評估。因此無論是使用胰島素控制血糖，還是應用口服藥物或飲食運動調節血糖的糖尿病患者，臨床醫生均應給予重視，防止足部潰瘍的發生。

2.11 足部的生物力學作用 足底胼胝形成所導致的足底局部壓力增高是糖尿病足潰瘍發生的獨立高危因素[33]。臨床上足部好發潰瘍的區域有足底中部、足跟外側、足跟內側、第二跖骨、大拇趾，而這些部位正是胼胝好發部位。胼胝多由于足底長期受力不均勻，導致局部壓力增高，形成增厚的結締組織，同時角化細胞的活性增強，在足底局部形成質地堅硬的胼胝體[34]，通常鞋襪不適可造成足底局部過度受壓，形成胼胝。國外一項研究對足底壓力異常增高的糖尿病患者進行了為期30個月的隨訪，發現35%的患者出現足底潰瘍，而足底壓力正常的患者無一例發生潰瘍[35]。國內一項研究選取452例糖尿病合并足底胼胝的患者，急性感染期260例，在積極控制血糖和抗感染治療的同時，先對足底胼胝進行徹底切除，再進行潰瘍傷口的清創引流，同時幫助患者選擇適當的鞋進行局部減壓，效果明顯高于未減壓組[34]。積極治療胼胝，減輕足底受壓，是預防糖尿病足潰瘍發生的重要方面。

2.12 足部護理 國際上許多指南提出發生周圍神經病變或足背動脈無搏動的患者應加強日常足部檢查[36-37]。糖尿病患者足部強化護理能夠預防足潰瘍帶來的截肢[38]。Crawford等[39]針對1 192例糖尿病患者(無糖尿病足潰瘍)進行了為期平均1年的隊列研究，期間患者進行日常的足部檢查，最后發現糖尿病足的發生率為1.93%。這一研究結果表明規律的日常足部檢查能夠極大降低糖尿病患者足潰瘍的發生率。

2.13 足潰瘍史 有研究表明既往有足潰瘍史者，再次發生足潰瘍的危險性是無足潰瘍史者的13倍[40]。有足潰瘍史者，截肢的危險性是無足潰瘍史者的2.0～10.5倍[41-42]。有截肢史者，一半以上的患者在5年內需進行第2次截肢[43]。國外很多研究發現有足潰瘍史的糖尿病患者病死率明顯高于無足潰瘍史患者。泰國一項病例對照試驗將97例糖尿病患者按照是否有足潰瘍史分為兩組，進行了為期3.5年的隨訪，研究發現有足潰瘍史的患者病死率明顯高于無足潰瘍史組，而且研究中指出與高加索人群相比，亞洲人群糖尿病患者病死率明顯增高[44]。

2.14 鞋襪不適 鞋襪不適是導致糖尿病足潰瘍形成的機制之一。糖尿病患者由于發生了周圍神經病變，感覺不到鞋襪的存在，因此所穿鞋襪相對較小，易造成擠傷，從而發生潰瘍。Mclnnes等[45]比較了85例糖尿病神經病變患者與118例非糖尿病患者的鞋長與腳長，結果表明，實驗組和對照組鞋長與腳長的差值無差異。但是，專家推薦糖尿病患者穿鞋時鞋長應大于腳長10～15 mm，糖尿病組與非糖尿病組患者鞋子情況不在這一范圍內的人數比例分別為82%和66%。這一結果表明糖尿病患者穿鞋不符合要求的較多。建議糖尿病患者尤其是發生周圍神經病變的患者，要穿比自己腳稍大的鞋子，而且穿鞋前要注意檢查鞋內有無異物，以免發生不必要的損傷。

2.15 經濟和教育因素 糖尿病足潰瘍的發生給患者及其家屬帶來沉重的經濟負擔。但同時，患者經濟和受教育程度與疾病的發生也有密切的關系。國內一項研究通過對該院211例糖尿病足潰瘍患者進行回顧性分析，發現該研究中糖尿病足患者受教育程度較低，職業以非腦力勞動者居多[22]。

3 糖尿病足潰瘍的治療進展

糖尿病足潰瘍的治療主要經過3個步驟：清創，抗生素治療，必要時血管重建。目前，隨著技術的發展和人們對糖尿病足潰瘍認識的增加，越來越多的方法應用于臨床。這些方法更快地促進了傷口的愈合，降低了截肢率，改善了患者的生活質量。目前臨床上常用的治療方法有以下幾種。

3.1 血管重建 基于糖尿病足潰瘍的發生機制，血管重建在其治療過程中顯得尤為重要。目前臨床上常用的血管重建的方法是介入治療和血管搭橋。隨著介入技術的發展，介入器械和操作方法不斷改進，如內膜下血管成形術、長球囊血管成形術、長支架置入術，減少了對血管內皮的損傷，提高了手術成功率。國內李英莎等[46]對介入治療〔球囊擴張和(或)支架植入術〕和常規治療進行了比較，發現常規治療組病死率、截肢率顯著高于介入治療組，而且介入治療組治療前后ABI得到了明顯改善。Staffa等[47]應用腔內成形術治療了18例患者，隨訪6個月后，有效率達到78%。腔內成形術的常見并發癥包括球囊擴張或支架植入時斑塊脫落，造成遠端動脈栓塞；相對少見的并發癥包括球囊擴張部位出現血栓、血管夾層撕裂和彈性回縮，而支架植入擠壓管壁和斑塊，能夠避免這一缺陷。因此術中要手法細膩，應根據實際情況選用相對柔軟的導絲導管，并進行術中生命體征的監護。介入治療與搭橋治療相比具有一些優點，包括低發病率和低病死率，并且手術準備時間短、出血少、創傷小、術后恢復快，患者住院時間也相對縮短[48]，對于老年患者及合并癥較多、不能耐受血管搭橋的患者具有明顯優勢。而搭橋手術主要采用自身血管建立旁路，為肢體遠端提供血運，通常選擇的血管是同側大隱靜脈。Faglia等[49]在患有嚴重下肢缺血的糖尿病患者中比較了血管成形術和旁路移植術的可行性，發現血管成形術的可行性更大。

3.2 高壓氧治療 糖尿病足潰瘍時，組織缺血缺氧是潰瘍發生與傷口難以愈合的重要原因。目前有研究提出，高壓氧治療能夠改善傷口供氧情況，從而促進傷口愈合[50]。該研究對9項隨機對照試驗進行了系統綜述，研究結果表明短期內高壓氧治療能夠明顯改善下肢循環，促進糖尿病足患者的傷口愈合，但長期效果不明顯。但該系統綜述選取的隨機對照試驗均存在不同的偏倚，因此需要更多的研究來證明這一作用。

3.3 負壓吸引 負壓吸引最初用于治療壓瘡和血管病變所引起的損傷。現已證明在治療糖尿病足潰瘍方面，負壓吸引是一種有效的輔助治療手段。負壓吸引能夠改善局部血液循環；促進肉芽組織的生長及傷口收縮愈合；減少組織液的滲出，保持創面濕潤；并且可以殺死細菌，減少創面感染[51-52]。國外一項研究從2000—2008年對35例糖尿病足潰瘍患者進行了治療與隨訪,研究結果顯示使用負壓吸引組住院時間明顯低于標準敷料組；負壓吸引組傷口治愈率為63%，無一例發生截肢，而標準敷料組均發生截肢，即負壓吸引降低了截肢率[53]。國內的研究也發現同樣的結果[54]。

3.4 濕性敷料 濕性敷料主要包括水膠體、水凝膠、藻酸鹽和泡沫敷料。濕性敷料治療糖尿病足潰瘍的原理是其能夠為傷口提供較為潮濕的環境，壞死組織能被滲出液水合而釋放組織細胞自身的纖維蛋白溶酶以及其他蛋白溶解酶，水解壞死組織，有利于吸收而達到清創效果[55]。國內一項臨床研究表明，使用濕性換藥組比常規換藥組傷口愈合率高，且愈合時間短，換藥次數少[56]。濕性敷料能夠營造一個相對密閉、潮濕的環境,在創面局部的微環境形成低氧張力，這種低氧環境能明顯促進創面成纖維細胞增生、刺激巨噬細胞釋放生長因子以及加速新生血管形成，使創面愈合時間縮短；另外，濕性愈合療法可以保護創面，隔絕外界環境中的微生物，降低感染率。

3.5 表皮生長因子(EGF) 隨著越來越多的人關注糖尿病足潰瘍的治療與進展，目前在臨床上，EGF逐漸應用于糖尿病足潰瘍患者。1962年，Cohen[57]首次在雄性小鼠的頜下腺中分離出EGF。在傳統治療方法失敗的情況下，可以應用EGF治療傷口[58]。目前有研究表明，應用EGF優于安慰劑[59-60]，而且增加了傷口的膠原含量，促進傷口愈合。一項隨機對照試驗提示EGF在促進傷口肉芽組織形成方面與其濃度存在依賴關系[61]。EGF有很好的耐受性，目前關于其不良事件的報道較少。EGF的優勢在于其促使肉芽組織快速形成以及有利于深部傷口愈合[62]。EGF用于糖尿病足潰瘍患者剛剛起步，其有效性、活性以及如何同其他方法聯合應用還有待進一步研究。

3.6 干細胞移植治療 近年來，隨著技術不斷發展，很多學者利用干細胞的新生血管機制致力于干細胞移植技術治療糖尿病足。目前較為常用的是自體骨髓干細胞技術和自體外周血干細胞技術[63]。2002年，Tateishi -Yuyama等[64]首次報道了自體骨髓干細胞移植技術的有效性和安全性。研究結果表明在治療下肢缺血方面，由于自體骨髓干細胞能夠產生內皮祖細胞并分泌不同的血管新生因子和細胞因子，因此該方法是安全且有效的。但由于采骨髓量較大，對患者的身體情況要求較高，使臨床應用受到一定的限制；而且其移植物是自身骨髓單個核細胞的混合物，其質量和數量難以保證。國內楊曉鳳等[65]對62例接受了自體外周血干細胞移植的下肢缺血性患者進行了臨床研究，結果顯示該技術可以有效地增加患者的下肢血流，使一部分患者避免截肢，尤其對于下肢動脈沒有流出道的患者有特殊意義。目前，王廣宇等[66]應用肌肉注射人臍帶間充質干細胞治療糖尿病足，治療后獲得了較為理想的結果。這是一項起步較晚的干細胞移植技術。臍帶間充質干細胞分化能力更強，免疫源性更低。但這方面的研究有限，尚需更多的研究來證明其有效性和安全性。

4 小結

糖尿病足潰瘍已經嚴重威脅到糖尿病患者的生活質量和生命健康，積極預防、控制危險因素并給予患者合理的治療是臨床醫生的職責所在。對糖尿病患者進行健康教育，定期檢查有無并發癥的發生，并建立院內多學科的協作，對于糖尿病足潰瘍的預防和治療至關重要。早發現、早治療可以減少因為截肢給患者帶來的痛苦。我們希望在中國建立獨立的糖尿病足護理單元并期待有更多有效且經濟的方法治療糖尿病足潰瘍患者。

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