超聲造影在肝癌介入診療中的應用現狀及研究進展

何蘭芳，劉燕娜

肝癌是高發病率和高死亡率的惡性腫瘤之一。據統計，肝癌已成為居我國死亡率第二位的疾病[1]。外科手術被認為是治愈肝癌的惟一手段，然而因肝癌起病隱匿且多合并肝硬化、肝內轉移等易錯過最佳手術時機。介入治療作為一種微創、有效的治療方式，臨床應用日益廣泛。目前肝癌的介入治療主要有：經動脈化療栓塞術(TACE)、經皮穿刺肝癌熱凝固療法(射頻消融術和微波消融術)、冷凍療法、乙醇注射等[2]。

由于介入治療存在不易將腫瘤一次性完全消滅的缺陷且介入治療后肝癌復發率較高，因此早期診斷、準確的術中引導、積極評價介入治療的療效、盡早發現腫瘤殘存及復發十分關鍵。目前應用于介入診療的影像檢查方法主要有增強CT、MRI及超聲造影(CEUS)。增強CT和MRI由于費用昂貴、不宜短期內重復檢查、間斷非連續掃查、有輻射和禁忌證等諸多原因[3]而受到限制，CEUS作為一種新技術，在肝癌介入診療中的應用日趨廣泛，并獲得了廣泛的認可。

1　CEUS成像技術簡介

CEUS是在低聲壓作用下利用反向脈沖諧波技術特異性抑制組織的線性信號并接收造影劑產生的非線性信號，從而排除非感興趣區的信號干擾，改善圖像的信噪比[4]。第二代造影劑聲諾維是目前國內惟一獲批上市的造影劑，是一種血池造影劑[5]，僅局限于血管腔內，可真正反映組織及病灶的微循環，這一特點是CT及MRI造影劑(均可溢出血管外進入組織間隙)無法比擬的。超聲造影劑的一次性使用量少較安全，無肝腎毒性，由于患者對造影劑的耐受性非常好，可以短期內多次重復使用[6]。

超聲造影時間強度曲線(TIC)描述了注射超聲造影劑后感興趣區內超聲信號強度隨時間變化的過程，從而實現了腫塊內血流灌注的定量評估。CEUS與TIC的結合實現了感興趣區內微循環血流灌注的實時動態監測，同時有效避免了操作者主觀因素的影響，提高了診斷的準確率[7]。

2　CEUS在肝癌介入術前的應用

由于肝癌的發病率和死亡率均較高，可靠的肝臟病變檢測手段顯得尤為重要，是確定治療方案及準確評價預后的先決條件。

超聲在檢測肝臟小結節方面缺乏敏感性，且在區分良惡性病變方面缺乏特異性而受到限制。CEUS技術的發展在肝臟超聲檢查和診斷方面開啟了全新的前景，明顯提高了肝臟惡性病變定性和定量診斷的敏感度和特異度[8]。CEUS技術可特征性地顯示肝臟病灶的供血血管，同時還能動態顯示腫塊的微循環灌注，這對鑒別腫瘤的良惡性十分重要。有研究顯示CEUS對肝腫瘤的檢出率可由常規超聲的59%提高到97%，其中以<2 cm和近膈頂的腫瘤檢出率的提高尤為明顯[9]，對轉移性肝癌的敏感度亦由67.4%～71.6%提高到93.4%～95.8%[10]。

國內外大量研究發現，CEUS對肝癌的診斷和鑒別診斷能力已經能和增強CT和MRI媲美[11-12]，CEUS時原發性肝癌呈“快進快出”表現，轉移性肝癌表現為造影劑的快速消退，這與增強CT及MRI相似[13]。由于增強CT和MRI均是間斷掃查，對病灶的增強信息獲取不完全，易漏診在掃查前造影劑已消退的病灶，同時在門脈期和延遲期由于造影劑進入組織間隙，使得圖像對比度下降。而CEUS為全程監控且僅局限于血管內，可實時觀測感興趣區內的增強情況，不僅可探測到動脈早期被增強CT和MRI漏診的病灶，還可獲取定量參數進行分析[11]。有研究發現CEUS還可檢測到比增強CT及MRI更多的病灶[14]。

美國肝病研究學會指出隨著肝內結節直徑的增大，其為惡性病變的概率也增大，治愈率顯著下降[15]，由此可見小肝癌的早期診斷至關重要。Takahashi等[16]對56例患者的67個肝硬化背景下結節(均<3 cm)行CEUS和增強MRI檢查，并以病理結果為金標準，發現CEUS對高分化肝癌的診斷正確率明顯高于增強MRI。可見CEUS在診斷肝硬化背景下小肝癌方面優于增強MRI，尤其是在富血供肝癌的診斷方面更為突出。

肝內膽管細胞癌和肝細胞肝癌的CEUS表現具有一定重疊性，但肝細胞性肝癌多表現為動脈期快速增強，而肝內膽管細胞癌則表現為周邊輪狀增強，同時肝細胞性肝癌受試者工作特征曲線(ROC曲線)下面積、增強強度等均明顯大于肝內膽管細胞癌，可予以鑒別[17]。

王平等[18]發現行肝臟CEUS時，延遲相全肝掃查尋找異常低增強區，并再次注射造影劑對延遲相發現的異常低增強區進行觀察，可提高肝臟病變的檢出率，減少疾病漏診率。

3　CEUS在肝癌介入術中的應用

由于超聲具有操作簡便、可用于床旁、經濟、無輻射等特點，一直是引導肝癌經皮治療的首選方法。但當患者存在肝硬化背景、腫瘤過小而無法顯示或患者有腫瘤殘留或復發需要再次行介入治療時，常規超聲檢查便受到限制。而CEUS能準確地發現常規超聲檢查未發現或經治療后殘留的病變,能清晰顯示腫瘤大小及浸潤范圍,同時使常規超聲顯示不清的病灶輪廓變得更清晰，易觀察到荷瘤血管,從而實時準確地引導進針，在治療中可有針對性地加強滋養血管區域的治療,提高腫瘤滅活率,減少并發癥的發生[19]。

對于先前經過介入治療的肝癌患者，殘留和復發區域可表現為動脈相高增強，與介入治療后造影缺失的區域(黑洞)形成強烈對比，使復發腫瘤得到清楚顯示，利于下一步針對性地定位治療[20]。趙春桃等[21]關于CEUS引導射頻消融治療的隨機對照試驗發現，CEUS引導組的徹底治療率顯著高于常規超聲引導組。

CEUS還可對腫瘤介入治療效果進行評估，即時發現殘余腫瘤并立刻引導介入補充治療，從而提高腫瘤一次性介入治療的治愈率。張泉誠等[22]將70例肝臟腫瘤患者隨機分成兩組，實驗組于射頻治療后5 min即刻行CEUS，若發現病灶殘留則調整穿刺針再次行射頻治療，對照組完成射頻治療后不再行CEUS,結果顯示術后即刻CEUS組腫瘤復發率明顯低于對照組(0和21.7%)。

由于肋骨和肺氣等遮蓋，導致超聲對部分特殊部位(如膈頂部)的病灶顯像不佳，此時可在膈下或胸腔注入5%的葡萄糖溶液或0.9%氯化鈉溶液建立人工胸腔積液[23]或人工腹腔積液[24]，為檢查提供聲窗，提高病灶的顯示率，為進針提供較好的路徑。

常規超聲結合CEUS引導肝癌介入治療，可更清楚、完整地顯示病灶，準確確定病變的位置、范圍及存在活性部分，可顯著提高介入治療的成功率。

4　CEUS在肝癌介入術后的應用

增強CT及MRI一直廣泛應用于肝癌介入術后的評估，但增強CT易受碘油干擾且具有輻射，MRI費用高昂、禁忌證多。在介入治療早期腫瘤已發生壞死，腫瘤內循環灌注已發生了改變，但大小尚未發生變化，此時再根據腫瘤大小的改變來評估療效就顯得很不合適[25]。新生血管形成是腫瘤復發或殘留的重要標志[26]，而CEUS可檢測到直徑細至40 μm的血管，由此可見，其對肝癌的復發或殘留具有高度的敏感度和特異度[27]。其可準確評價腫瘤介入治療后的活性改變,通過術后造影區分壞死區和腫瘤殘留或復發區，并與術前影像對比，精確評估治療療效，為下一步治療提供重要的參考依據。CEUS作為一種實時、無創、經濟的評價腫瘤微循環灌注的手段,在肝癌介入治療術后療效、隨訪及判斷有無復發中發揮了重要的作用。

腫瘤完全滅活時CEUS表現為介入治療前顯示的病灶增強部分全部消失,各個時相均無造影劑填充，呈“黑洞樣”表現。腫瘤部分殘留則表現為動脈相治療區一側或多側壁月牙狀或結節狀高增強,更大殘存區可表現為治療區邊緣較寬的不規則半環狀高增強,門脈相及延遲相表現為低增強。如果介入后病灶造影表現與介入前一致,此亦為診斷殘存病灶的依據[28]。消融治療早期常在壞死區周圍出現一圈均勻環狀高增強帶，此為炎性充血水腫帶，這與增強CT的表現一致。

CEUS 實時、簡便、經濟、無輻射，可對病灶進行定性及定量分析，因此，在肝癌介入診療中的應用日趨廣泛，但CEUS亦具有局限性：檢查易受消化道氣體、肋骨、病變部位等因素影響；提供的是局部斷層圖像，對臟器全貌難以一目了然，多個腫瘤需要多次注射造影劑；檢查結果在一定程度上依賴操作者的經驗[28]。

5　展望

CEUS是超聲影像研究的重大突破,應用前景廣闊，目前正朝著以下方向發展：(1)靶向CEUS劑：通過特異性作用于病變區域生物分子組成成分(如腫瘤微血管內皮)來突出顯示病變部位，從而極大地提高了超聲診斷的敏感度和特異度。(2)超聲分子成像[29-30]：將造影劑作為藥物或基因的載體，通過整合或黏附的方式將藥物或基因負載于造影劑上，將造影劑經外周靜脈注射后濃聚于靶區，再從體外對準靶區進行低頻超聲掃描使其破裂，促使微泡攜帶的藥物或基因釋放后經通透性增大的微血管和細胞膜進入靶細胞，從而增加了靶區的有效濃度，并降低了藥物的全身不良反應。造影劑微氣泡作為藥物或基因運輸的載體有著極其廣闊的應用前景。(3)導航輔助CEUS圖像融合技術[31-32]：采用磁定位系統將CT/MRI與CEUS圖像對位融合，實現實時對應，將CT /MRI良好的空間分辨力和超聲的實時性、操作簡便性結合起來,不僅可提高二維超聲無法顯示病灶的CEUS顯示率，還可引導穿刺進行精確治療，術中即時評價消融療效，指導治療，是造影技術的又一擴展。(4)實時三維超聲：在腫瘤介入治療、鑒別診斷等方面有著廣闊的應用前景[33]。

1陳建國，陳萬青，張思,等.中國2003—2007年肝癌發病率與死亡率分析[J].中華流行病學雜志,2012,33(6):547-554.

2Peng T,O′Neill D,Payne S.Mathematical study of the effects of different intrahepatic cooling on thermal ablation zones.//Peng TY.2011 Annual International Conference of the IEEE[M].UK:Engineering in Medicine and Biolog Society,2011：6866-6869.

3Taouli B,Ehman RL,Reeder SB.Advanced MRI methods for assessment of chronic liver disease[J].Am J Roentgenol,2009,193(1):14-27.

4Dietrich CF,Ignee A,Hocke M,et al.Pitfalls and artefacts using contrast enhanced ultrasound[J].Z Gastroenterol,2011,49(3):350-356.

5Ridolfi F,Abbattista T,Busilacchi E.Contrast-enhanced ultrasound evaluation of hepatic microvascular changes in liver diseases[J].World J Gastroenterol,2012,18(37):5225-5230.

6Piskunowicz1 M,Kosiak W,Batko T.Intravenous application of second-generation ultrasound contrast agents in children:a review of the literature[J].Ultraschall Med,2012,33(2):135-140.

7Quaia E,Alaimo V,Baratella E,et al.Effect of observer experience in the differentiation between benign and malignant liver tumors after ultrasound contrast agent injection[J].Ultrasound Med,2010,29(1):25-36.

8Molins IG,Font JM,Alvaro JC,et al.Contrast-enhanced ultrasound in diagnosis and characterization of focal hepatic lesions[J].World J Radiol,2010,2(12):455-462.

9Oldenburg A,Albrecht T.Baseline and contrast-enhanced ultrasound of the liver in tumor patients[J].Ultraschall Med,2008,29(5):488-498.

10Cantisani V,Ricci P,Erturk M,et al.Detection of hepatic metastases from colorectal cancer:prospective evaluation of gray scale US versus SonoVue (R) low mechanical index realtime-enhanced US as compared with multidetector-CT or Gd-BOPTA-MRI[J].Ultraschall Med,2010,31(5):500-505.

11Wilson SR,Burns PN.Microbubble-enhanced US in body imaging:what role? [J].Radiol,2010,257(1):24-39.

12Seitz K,Strobel D,Bernatik T,et al.Contrast-Enhanced Ultrasound (CEUS) for the characterization of focal liver lesions - prospective comparison in clinical practice:CEUS vs.CT (DEGUM multicenter trial).Parts of this manuscript were presented at the Ultrasound Dreil?ndertreffen 2008,Davos[J].Ultraschall Med,2009,30(4):383-389.

13Correas JM,Tranquart F,Claudon M.Guidelines for contrast enhanced ultrasound (CEUS)——update 2008[J].J Radiol,2009,90(1):123-138.

14Corradi F,Piscaglia F,Mancini M,et al.Real time contrast enhanced ultrasonography in detection of liver metastases from gastrointestinal cancer[J].BMC Cancer,2007,3(7):171.

15Bruix J,Sherman M.Management of hepatocellular carcinoma:an update[J].Hepatology,2011,53(3):1020-1022.

16Takahashi M,Maruyama H,Shimada T,et al.Characterization of hepatic lesions (≤30 mm) with liver-specific contrast agents:a comparison between ultrasound and magnetic resonance imaging[J].Eur J Radiol,2013,82(1):475-484.

17Dietrich CF,Cui XW,Boozari B,et al.Contrast-enhanced ultrasound (CEUS) in the diagnostic algorithm of hepatocellular and cholangiocellularcarcinoma,comments on the AASLD guidelines[J].Ultraschall Med,2012,7(33):S57-S66.

18王平,李凱,鄭榮琴.延遲相全肝掃查聯合再次造影對肝臟惡性腫瘤檢出的價值[J].臨床超聲醫學雜志,2011,13(1):741-743.

19崔賢,李開艷.超聲造影在評估肝癌的局部復發和指導治療中的應用[J].臨床超聲醫學雜志,2012,14(4):254-256.

20Andreana L,Kudo M,Hatanaka K,et al.Contrast-enhanced ultrasound techniques for guiding and assessing response to locoregional treatments for hepatocellular carcinoma[J].Oncology,2010,78(1):68-77.

21趙春桃.超聲造影在肝癌射頻消融治療前后的應用價值[D].石家莊：河北醫科大學,2012:3.

22張泉誠,袁慶忠,卜慶敖,等.即刻超聲造影在肝臟腫瘤射頻治療中的應用[J].山東醫藥,2012,52(5):77.

23Inoue T,Minami Y,Chung H,et al.Radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma:assistant techniques for difficult cases[J].Oncology,2010,78(1):94-101.

24Park SY,Tak WY,Jeon SW,et al.The efficacy of intraperitoneal saline infusion for percutaneous radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma[J].Eur J Radiol,2010,74(3):536-540.

25Lencioni R,Llovet JM.Modified RECIST(mRECIST) assessment for hepatocellular carcinoma[J].Semin Liver Dis,2010,30(1):52-60.

26Kessler T,Bayer M,Schwoppe C,et al.Compounds in clinical Phase III and beyond[J].Recent Results Cancer Res,2010(180):137-163.

27Forsberg F,Kuruvilla B,Pascua MB,et al.Comparing contrast-enhanced color flow imaging and pathological measures of breast lesion vascularity[J].Ultrasound Med Biol,2008,34(9):1365-1372.

28Claudon M,Dietrich CF,Choi BI,et al.Guidelines and good clinical practice recommendations for contrast-enhanced ultrasound (CEUS) in the liver-update 2012 AWFUMB-EFSUMB initiative in cooperation with representatives of AFSUMB,AIUM,ASUM,FLAUS and ICUS[J].Ultrasound Med Biol,2012,39(2):187-210.

29Soenen SJ,Brisson AR,Jonckheere E,et al.The labeling of cationic iron oxide nanoparticle-resistant hepatocellular carcinoma cells using targeted magnetoliposomes[J].Biomaterials,2011,32(6):1748-1758.

30楊健.載多烯紫杉醇靶向脂質微泡聯合超聲靶向微泡破裂技術對肝癌作用及其機制的實驗研究[D].重慶：重慶醫科大學,2012:5.

31李凱，曾慶勁，鄭榮琴,等.導航引導和導航超聲造影輔助消融超聲顯示困難肝癌[J].中山大學學報,2012,33(4):549-553.

32Rennerta J,Georgievaa M,Schreyera AG,et al.Image fusion of contrast enhanced ultrasound (CEUS) with computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) using volume navigation for detection,characterization and planning of therapeutic interventions of liver tumors[J].Clin Hemorheol Microcirculation,2011,49(1-4):67-81.

33黃寧結，沈浩霖，楊舒萍.SonoVue超聲造影在腎盂癌診斷中的應用[J].海南醫學院學報，2010，16(7)：931-933.