埃索美拉唑與瑞巴派特聯合使用在預防非甾體抗炎藥相關性胃黏膜損傷中的療效研究

田笑笑，杜 浩，鄭玉峰，周 清，張 瑜，白艷麗

非甾體抗炎藥(NSAIDs)如阿司匹林、萘普生、布洛芬等因具有解熱、鎮痛、抗炎及抗凝等作用，已廣泛應用于各種風濕性疾病、疼痛及軟組織疾病的治療以及心腦血管疾病的預防。隨著NSAIDs在臨床中的大量使用，其相關不良反應尤其是胃黏膜損傷的發生率逐年上升[1]。NSAIDs相關性胃黏膜損傷的表現可從無自覺癥狀、消化不良、黏膜糜爛潰瘍直至出血或穿孔，臨床常用的胃黏膜保護劑有H2受體阻斷劑、質子泵抑制劑(PPI)、前列腺素衍生物以及近年來研發的作用于多靶點的細胞保護性藥物，如瑞巴派特等。埃索美拉唑作為全世界第一個S-異構體的PPI，因其獨特的代謝途徑、高效持久的抑酸效果、不良反應少等優勢[2]，在NSAIDs導致的胃黏膜損傷領域受到普遍公認，其與不同作用機制黏膜保護劑聯合使用的療效也正受到越來越多的關注。

表1　各組患者一般資料比較

注：*為F值

本研究選擇長期應用NSAIDs的患者作為研究對象，對照觀察法莫替丁、埃索美拉唑、瑞巴派特及后兩種藥物聯合應用在預防NSAIDs引起胃黏膜損傷中的療效差異，從而指導臨床選擇合理藥物進行治療。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2010年10月—2012年8月在本院消化內科、風濕免疫科及心血管內科就診的患者。入選標準：(1)18歲以上的成年人；(2)已經服用NSAIDs 2周以上，由于原發疾病需要繼續接受NSAIDs治療，本研究入選的NSAIDs包括阿司匹林、氯諾昔康、雙氯芬酸3種常用藥物，均按常規劑量服用；(3)既往無幽門螺桿菌(H.pylori)感染史，或曾經感染已行正規H.pylori根除治療。排除其他原因引起的胃黏膜損傷，且既往2周內未曾服用過胃黏膜保護藥物者和心肝腎功能異常者。結果共入選138例患者，其中男74例，女64例；年齡25～78歲，平均(54.7±20.2)歲。將入選患者根據用藥不同分為對照組23例、法莫替丁組26例、埃索美拉唑組28例、瑞巴派特組27例、埃索美拉唑+瑞巴派特組(埃+瑞組)34例，各組患者在年齡、性別等方面差異無統計學意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。

1.2方法對照組單獨應用NSAIDs治療原發性疾病；其余各組在應用NSAIDs治療的基礎上，法莫替丁組加用法莫替丁(商品名：高舒達，山之內制藥公司產品)20 mg，2次/d；埃索美拉唑組加用埃索美拉唑(商品名：耐信，阿斯利康公司產品)20 mg，1次/d；瑞巴派特組加用瑞巴派特(商品名：膜固思達，浙江大冢制藥有限公司生產)100 mg，3次/d；埃+瑞組加用埃索美拉唑+瑞巴派特〔(20 mg，1次/d)+(100 mg，3次/d)〕，每組療程均為4周。4周后要求患者全部行胃鏡檢查，并對各組患者胃黏膜損傷發生情況，包括臨床表現及損傷程度進行評估并比較。

1.3胃黏膜損傷的臨床表現(1)消化不良癥狀：腹脹、胃灼熱、惡心、反酸、上腹部疼痛、噯氣等；(2)上消化道出血、穿孔及幽門梗阻：以便隱血試驗陽性或嘔吐物隱血試驗陽性者，確認為上消化道出血；(3)NSAIDs相關性潰瘍[3]：多為無痛性潰瘍，可能與NSAIDs本身具有鎮痛作用有關，內鏡下NSAIDs相關性潰瘍的表現與傳統的消化性潰瘍不同，NSAIDs相關性潰瘍多分布在胃底、胃竇和近幽門部，表現為形態多樣、大小不等的多發性潰瘍，其共同特點為淺表性潰瘍。

1.4胃黏膜損傷程度評估標準參考改良Lanza標準：0分：無糜爛；1分：≤2個糜爛，局限于1個區域(胃底、胃體或胃竇)；2分：3～5個糜爛，局限于1個區域(同上)；3分：2個區域糜爛(每個區域的病灶數≤6個，整個胃內病灶數≤10個)；4分：糜爛見于3個區域或整個胃內病灶數>10個。

2　結果

2.1各組入選者中法莫替丁組失訪1例，瑞巴派特組失訪1例，埃+瑞組失訪2例。

2.2胃黏膜損傷臨床表現5組患者胃黏膜損傷臨床表現的發生率比較，差異有統計學意義(χ2=15.703,P<0.05)。其中法莫替丁組、埃索美拉唑組、瑞巴派特組及埃+瑞組患者胃黏膜損傷臨床表現的發生率均較對照組低，且差異有統計學意義(P<0.05)；法莫替丁組、埃索美拉唑組及瑞巴派特組患者胃黏膜損傷臨床表現的發生率均較埃+瑞組高，且差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.3胃黏膜損傷程度評估5組患者胃黏膜損傷程度評估異常的發生率比較，差異有統計學意義(χ2=21.184,P<0.05)。其中法莫替丁組、埃索美拉唑組、瑞巴派特組及埃+瑞組患者的胃黏膜損傷程度評估異常的發生率均較對照組低，且差異有統計學意義(P<0.05)；法莫替丁組、埃索美拉唑組及瑞巴派特組患者的胃黏膜損傷程度評估異常的發生率均較埃+瑞組高，且差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。

表2各組患者胃黏膜損傷臨床表現的發生率比較〔n(%)〕

Table2Comparison of incidence of the gastric mucosal lesion in each group

組別例數發生率對照組2312(52)　　法莫替丁組256(24)?△埃索美拉唑組286(21)?△瑞巴派特組266(23)?△埃+瑞組322(6)?　

注：與對照組比較，*P<0.05；與埃+瑞組比較，△P<0.05

表3各組患者胃黏膜損傷程度評估的比較

Table3Comparison of degree evaluation of the gastric mucosal lesion in each group

組別例數1分2分3分4分發生率〔n(%)〕對照組23532111(48)　　法莫替丁組252210　5(20)?△　埃索美拉唑組282100　3(11)?△　瑞巴派特組262100　3(12)?△　埃+瑞組321000　1(3)?　　

注：與對照組比較，*P<0.05；與埃+瑞組比較，△P<0.05

3　討論

自從Roth于1986年首次提出NSAIDs相關性胃病的概念，與此有關的胃黏膜損傷機制及藥物預防相關研究就不斷增加，但隨著NSAIDs在心血管、風濕關節病領域的應用日益廣泛(統計表明全球每天有3 500萬人在使用NSAIDs)，NSAIDs導致的胃黏膜損傷發生率逐年提高。其發生的影響因素包括患者年齡、藥物種類、劑量與用藥時間、H.pylori感染以及高胃酸狀態等多個方面，另外認為其發生的危險性還與吸煙及服用糖皮質激素有關[4]。加拿大一項針對長期服用阿司匹林的高危患者的調查表明[5]，預防性使用黏膜保護劑的患者僅占35%，在我國這一比例甚至更低，所以對臨床醫師普及處方用NSAIDs的注意事項[6]及選擇行之有效的預防性藥物具有非常重要的意義。

NSAIDs導致胃黏膜損傷的機制主要包括：細胞毒作用直接損傷、抑制環氧合酶、產生自由基、誘導細胞凋亡等方面，其中，胃酸在NSAIDs導致胃黏膜損傷中扮演了重要角色，因此使用抑酸療法控制胃內酸度和保護/修復黏膜屏障是治療這類疾病的重點。防治藥物中臨床最常用的是PPI，包括奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑及埃索美拉唑等，埃索美拉唑作為新一代PPI正越發引起重視。與其他PPI一樣，埃索美拉唑為胃壁細胞質子泵H+-K+-ATP酶的特異性抑制劑，在分泌胃酸的壁細胞或近酶區被轉化為次磺酰胺的活化形式，然后與壁細胞上的H+-K+-ATP酶亞單位半胱氨酸殘基上的硫基結合，使酶被氧化失活，使壁細胞的H+不能轉運到胃腔，從而發揮抑制胃酸的作用。與其他PPI相比，埃索美拉唑的生物利用度更高，在肝臟內的清除效率更低，同樣劑量條件下的血藥濃度曲線下面積(AUC)更高，有更多藥物到達壁細胞泌酸小管，具有更強的抑制質子泵泌酸作用。內源性羥自由基在NSAIDs導致的胃黏膜損傷中起重要作用，實驗表明埃索美拉唑可阻斷胃黏膜損傷時羥自由基、脂質過氧化和蛋白氧化產生，其抗氧化作用在防止損傷過程中起重要作用。Koch等[7]的實驗表明，服用吲哚美辛的大鼠會出現黑便和體質量下降，死亡率達38%，這組大鼠胃內脂質過氧化物水平明顯上升，而埃索美拉唑能逆轉吲哚美辛誘導的脂質過氧化物水平增加效應，并提高胃內抗氧化物水平。黏膜細胞凋亡幾乎存在于所有類型的胃黏膜損傷中，DNA損傷和斷裂是黏膜細胞凋亡的征象，而埃索美拉唑可防止應激性DNA斷裂以及羥自由基介導的氧化性DNA損傷。埃索美拉唑還有一些如抗炎癥性因子、抗中性粒細胞浸潤等作用，也在防治NSAIDs導致胃黏膜損傷中起重要作用。一項評價PPI預防NSAIDs相關性潰瘍復發的臨床療效及安全性的薈萃分析顯示，服用20 mg/d與40 mg/d的埃索美拉唑，對預防NSAIDs相關性潰瘍復發的療效相當(分別為4.4%與4.3%)[8]，因此從經濟學角度考慮，每日服用20 mg埃索美拉唑即可有效預防NSAIDs所致的胃黏膜損傷。

瑞巴派特是一種多靶點調節胃黏膜防御機制的細胞保護性藥物，其不僅能作用于表皮生長因子(EGF)及其受體促進其表達，激活環氧化酶-2(COX-2)和絲裂原激活蛋白(MAP)激酶信號途徑增加胃黏膜上皮細胞內源性前列腺素合成，還能清除激活的氧自由基[9]、抑制細胞凋亡、加強上皮屏障作用減少炎癥因子產生從而促進胃黏膜損傷的愈合，除此之外，瑞巴派特下調細胞間黏附分子ICAM-1表達、抑制線粒體損傷的作用也有助于胃黏膜損傷的修復，所以瑞巴派特可直接針對NSAIDs所致胃黏膜損傷的多種機制發揮作用。臨床研究亦證實，瑞巴派特可有效預防阿司匹林、吲哚美辛等導致的胃黏膜損傷。

NSAIDs相關性胃黏膜損傷被認為是一種酸相關性疾病，其預防療效與胃酸被抑制的程度密切相關，埃索美拉唑能顯著減少基礎和餐后胃酸分泌，提高潰瘍愈合率，在NSAIDs相關性胃黏膜損傷的預防和治療中起主要作用，但單一依賴抑酸是不夠的，前列腺素合成減少、細胞線粒體損傷因素等均可影響胃黏膜損傷修復的質量。本研究發現，埃索美拉唑與瑞巴派特聯合使用治療時患者腹脹、胃灼熱、反酸的發生率最低，且該組無一例腹痛及消化道出血發生，內鏡下檢查僅有1例患者在胃竇部有單一的糜爛現象，無潰瘍發生，無論與對照組，還是與法莫替丁組、埃索美拉唑組、瑞巴派特組患者相比較，埃+瑞組胃黏膜損傷臨床表現的發生率及胃黏膜損傷程度評估異常的發生率均為最低。因此，單獨應用PPI或黏膜保護劑遠不及聯合用藥好，當NSAIDs激活眾多致病因子共同作用并相互促進導致胃黏膜損傷時，聯合用藥既能阻斷胃酸的直接損傷作用，又能通過增加前列腺素合成、阻斷炎癥信號轉導、抑制促炎因子表達等作用減輕胃黏膜損傷，充分發揮藥物的互補作用。

綜上，NSAIDs相關性胃黏膜損傷的發生是由損傷與防御修復因素失平衡引發，臨床對胃黏膜炎性損害性疾病的防治需要祛除損傷因子，同時選擇黏膜保護劑增強防御與修復。埃索美拉唑與瑞巴派特聯合使用以不同機制同時作用于損傷防御及修復的各個過程，能更好地兼顧損傷愈合的質量和速度，對NSAIDs所致胃黏膜損傷具有顯著保護作用，二者聯合使用具有廣泛的臨床應用前景。

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2廖日斌，潘旻，劉曉敏.埃索美拉唑對防治非甾體類抗炎藥致胃腸道黏膜損傷的研究進展[J].醫學綜述，2011，17(13)：2030-2032.

3Matsui H，Shimokawa O，Kaneko T，et al.The pathophysiology of non-steroidal anti-inflammatory drug(NSAID)-induced mucosal injuries in stomach and small intestine[J].J Clin Biochem Nutr，2011，48(2)：107-111.

4Tiihonen K，Tynkkynen S，Ouwehand A，et al.The effect of ageing with and without non-steroidal anti- inflammatory drugs on gastrointestinal microbiology and immunology[J].Br J Nutr，2008，100(1)：130-137.

5Targownik LE，Metge CJ，Leung S.Underutilization of gastroprotective strategies in aspirin users at increased risk of upper gastrointestinal complications[J].Aliment Pharmacol Ther，2008，28(1)：88-96.

6周淑新，王偉剛.處方用非甾體類抗炎藥的注意事項[J].中國全科醫學，2010，13(7)：741-744.

7Koch TR，Petro A，Darrabie M，et al.Effects of esomeprazole magnesium on nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy[J].Dig Dis Sci，2005，50(1)：86-93.

8張穎，陳世耀，姚健鳳.質子泵抑制劑預防非甾體抗炎藥相關性潰瘍復發的薈萃分析[J].中華消化雜志，2009，29(7)：471-475.

9Miwa H，Osada T，Nagahara A，et al.Effect of a gastro-protective agent，rebamipide，on symptom improvement in patients with functional dyspepsia：a double-blind placebo-controlled study in Japan[J].J Gastroenterol Hepatol，2006，21(12)：1826-1831.