間質治療在Her-2陽性進展期乳腺癌治療中的應用研究

高登鵬 張霄程 陳 雷 王 相

（廊坊市人民醫(yī)院 ，河北 廊坊 065000）

間質治療在Her-2陽性進展期乳腺癌治療中的應用研究

高登鵬 張霄程 陳 雷 王 相

（廊坊市人民醫(yī)院 ，河北 廊坊 065000）

間質化療；Her-2陽性；進展期乳腺癌

間質治療是將術中間質化療和術后靜脈化療相結合，通過將抗癌藥物制備成具有緩釋作用的給藥系統(tǒng)并置入腫瘤組織、瘤周組織的間質、腫瘤切除后的瘤床，結合靜脈輸注化療藥物，達到局部組織化療藥物持續(xù)、高效的藥物濃度，提高患者生存質量及預后的綜合治療方案，2007年1月至2011年1月河北省廊坊市人民醫(yī)院一共收治進展期Her-2陽性乳腺癌患者191例，其中104例Her-2陽性進展期乳腺癌病例采用間質治療模式（手術治療+常規(guī)化療+間質化療）進行連續(xù)臨床觀察，間質化療采用氟尿嘧啶緩釋劑（氟尿嘧啶為有效成分），取得良好效果，報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象

研究對象分間質治療組和常規(guī)化療組。間質治療組患者篩選2007年1月至2011年1月廊坊市人民醫(yī)院普通外科經(jīng)乳腺鉬靶檢查及活檢定性診斷為進展期乳腺癌，經(jīng)乳腺癌根治術后病理回報Her-2陽性人群為研究對象。間質治療組共計104例，常規(guī)化療組為87例。患者年齡45～79歲（平均44.5歲），其中Ⅰ期31例、Ⅱ期109例、Ⅲ期49例，乳腺癌標本存檔蠟塊191例。其中淋巴結轉移癌蠟塊36例，用中性福爾馬林固定及常規(guī)包埋。病理分型和組織分級，按WHO分類標準進行分型：非特異性浸潤性導管癌103例，浸潤性小葉癌81例，黏液癌2例，髓樣癌3例及管狀癌2例。所有患者均為初始進展期患者，術前一般狀態(tài)較好，術前經(jīng)針吸活檢病理及乳腺鉬靶檢查確診，術后經(jīng)術后病理回報為Her-2陽性。行彩超、胸片、核素掃描已排除遠處器官。

1.2 方法

所有患者均行手術治療+常規(guī)化療，其中Ⅱ期、Ⅲ期患者行乳腺癌根治手術治療+常規(guī)化療，Ⅰ期行保留乳房的乳腺癌切除術+常規(guī)化療；間質治療組加用術中間質化療，術中切除癌腫標本及腋窩淋巴結清掃后置入氟尿嘧啶緩釋劑于胸大肌與胸小肌之間、腋窩腔內(nèi)，用量為300mg/m2，術后2周行AC序慣T輔助化療，方案：阿霉素60mg/m2聯(lián)合環(huán)磷酰胺600mg/m2，3周為1個周期，共4個周期，序貫紫杉醇175mg/m2，3周為1個周期，共4個周期。常規(guī)組無間質化療，余治療相同。

1.3 療效評估

對患者分別觀察2年局部復發(fā)率（LR），2年無病生存率（DFS）%及總生存率指標（OS）%，主要終點指標為無病生存率，次要終點指標為總生存率。

2 結 果

至2011年1月間質化療組最終納入104例Her-2過表達患者，至2012年1月間質治療組局部復發(fā)1例，常規(guī)化療組局部復發(fā)6例，共計錄復發(fā)、復發(fā)后死亡事件7例，間質治療組2年無病生存率（DFS）為91.6%，比常規(guī)化療組2年無病生存率（DFS）高15.1%。間質治療組2年總生存率（OS）為94.6%，較常規(guī)化療組OS高11.5%。log-rank檢驗結果顯示兩組在臨床效果方面有顯著差異性（P＜0.05）。

3 討 論

有研究表明，原發(fā)腫瘤病灶切除后24H內(nèi)殘留癌細胞即可被激活并發(fā)生腫瘤生物學行為改變，呈現(xiàn)加速增殖的態(tài)勢，1周后即可增長為肉眼可見的腫瘤病灶，術后早期殘留癌細胞增殖活躍，對化療藥物最敏感，是進行化療的最佳時間窗，Her-2陽性乳腺癌也適用此規(guī)律，因此術后即開始化療能取得較好治療效果[1,2]。乳腺癌間質治療是在術中切除腫瘤病灶后即將有緩釋作用的化療藥物植入腫瘤組織、瘤周組織的間質、腫瘤切除后的瘤床，達到了術后第一時間即開始化療、局部組織化療藥物高濃度、化療藥物釋放時間覆蓋癌細胞全程生長周期等特點。

間質治療是將術中間質化療和術后靜脈化療相結合，通過將抗癌藥物制備成具有緩釋作用的給藥系統(tǒng)并置入腫瘤組織、瘤周組織的間質、腫瘤切除后的瘤床，結合靜脈輸注化療藥物，達到局部組織化療藥物持續(xù)、高效的藥物濃度，提高患者生存質量及預后的綜合治療方案，緩釋試劑的有效成分5-FU（5-氟尿嘧啶）是細胞周期特異性藥物胸苷酸合成酶抑制劑，是尿嘧啶5位上的氫被氟取代的衍生物。5-FU在細胞內(nèi)轉變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5F-dUMP），而抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸（dUMP）甲基化轉變?yōu)槊撗跣剀账幔╠TMP），從而影響DNA的合成。臨床用于結腸癌、直腸癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌等多種癌癥，常規(guī)靜脈注射5-Fu后血漿藥物半衰期僅10～20min，藥物與癌細胞接觸時間過短，抑制增殖期細胞的作用有限，但間質化療是通過特有的高分子骨架及膜層技術來控制釋放氟尿嘧啶，化療療效主要取決于腫瘤部位藥物濃度與作用時間的乘積，藥物釋放后的半衰期時間長達189h，足以覆蓋癌細胞整個生長周期，氟尿嘧啶植入劑以長時間持續(xù)和局部高濃度的作用方式殺滅腫瘤細胞，提高腫瘤極易復發(fā)、轉移部位的藥物濃度，減少腫瘤局部復發(fā)進而改善乳腺癌的預后[3]，靜脈化療方案則對遠處轉移病灶發(fā)揮作用，在經(jīng)濟因素作為就醫(yī)附加條件下為Her-2陽性乳腺癌患者提供了更多選擇治療方案。

Her-2陽性和乳腺癌局部復發(fā)是影響乳腺癌預后的主要影響因素，中國《乳腺癌臨床實踐指南》已將Her-2陽性作為評定乳腺癌預后的指標之一，并指導臨床治療方案的制定，Her-2陽性乳腺癌占乳腺癌總數(shù)的25%，Her-2陽性乳腺癌在臨床上表現(xiàn)為生存率較低，腫瘤惡性程度增強，進展迅速，化療緩解期短，對三苯氧胺和多種化療藥物耐藥，對蒽環(huán)類、紫杉類藥物相對較敏感等特點，Her-2陽性乳腺癌的確診患者中，約有10%選擇了目前國際普遍推行的‘金標準’—把赫賽汀（曲妥珠單抗）作為HER-2陽性乳腺癌的基礎治療。如此低的應用率與赫賽汀價格昂貴、僅在一線大城市三甲醫(yī)院臨床應用有直接關系，同時赫賽汀適用范圍為Her-2陽性的轉移性乳腺癌。對于Her-2陽性無遠處器官及淋巴轉移的乳腺癌患者尚無金標準化療方案，本次試驗所入選患者均采用乳腺癌根治加術后化療的治療方案，間質化療組術中加用氟尿嘧啶緩釋劑于腫瘤殘腔、瘤周組織間質及淋巴結可能轉移的部位，對局部組織提供持續(xù)穩(wěn)定的化療藥物濃度和作用時間，兩組相比較而言，間質化療組2年無病生存率及總生存率明顯提高，局部復發(fā)率下降明顯。NSABP B-31研究、NCCTG N9831研究結果顯示，Her-2陽性乳腺癌采用根治手術，術后行AC序慣T輔助化療后聯(lián)合曲妥珠單抗治療后，3年無病生存率（DFS）為87.1%，3年總生存率（OS）為94.3%[4]，本次實驗間質化療組2年無病生存率及總生存率雖需進一步延長觀察期，但整體治療效果較理想。

綜上所述，間質治療應用于Her-2陽性乳腺癌病例，提高了患者近期無病生存率，改善了總生存率，降低了乳腺癌原位復發(fā)率，并進而改善了此類患者的臨床結局，也為Her-2陽性乳腺癌治療開辟新思路，但其遠期療效尚無數(shù)據(jù)支持，仍需大宗病例報道支持及進一步延長觀察期，同時應根據(jù)患者經(jīng)濟條件及就醫(yī)地域差異來選擇不同的治療方案以提高Her-2陽性乳腺癌患者的臨床療效。

[1] Gunduz N,Fisher B,Saffer BA.Effect of surgical removal on the growth and kinetics of residual tumor [J].Cancer Res,1979,39(11): 3891-3895.

[2] 陣軍,伊浩然,林言箴.腹腔化療對胃癌細胞腹腔種植的影響[J].腫瘤,1998,18(4):264.

[3] 林海晨,仵明憲.乳腺癌術中應用緩釋劑近期療效觀察[J].山東醫(yī)藥,2008,48(43):47-48.

[4] 王永勝,林思園.曲妥珠單抗聯(lián)合輔助化療用于HER-2陽性可手術乳腺癌的評價[J].循證醫(yī)學,2010,4(10):2.

R737.9

B

1671-8194（2013）27-0191-02