IL-33/ST2信號通路在纖維化疾病中的作用*

高巧艷， 李明才， 李 燕， 王亞清， 高雪明， 袁仙麗

(寧波大學醫學院免疫學研究室，浙江 寧波 315211)

·綜述·

IL-33/ST2信號通路在纖維化疾病中的作用*

高巧艷， 李明才， 李 燕△， 王亞清， 高雪明， 袁仙麗

(寧波大學醫學院免疫學研究室，浙江 寧波 315211)

白細胞介素(interleukin, IL) 33是Schmitz等[1]通過計算機輔助手段發現的IL-1家族的第11個新成員，又被稱為IL-1F11。IL-1家族還包括經典的細胞因子，如IL-1α、IL-1β和IL-18等。IL-33蛋白具有雙重功能，它不僅作為細胞因子參與信號通路的轉導，還作為核內轉錄因子參與基因表達的調節[2]。因此，有研究認為它像IL-1α一樣，在胞內作為轉錄因子，胞外作為轉錄因子NF-κB的誘導因子[3]。IL-33通過結合其受體IL-1受體樣1(IL-1 receptor-like 1，IL1RL1)，也稱為ST2，發揮它的生物學功能[1,4]。當IL-33與ST2形成復合物后，募集IL-1受體輔助蛋白(IL-1 receptor accessory protein, IL-1RAcP)，與其結合形成三聚體，并通過絲裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)和NF-κB進行信號轉導[1,5]。小鼠和人類中，ST2主要在肥大細胞和Th2淋巴細胞中表達[1]。研究發現IL-33與氣道炎癥[6]、過敏反應[7]和風濕病[8-9]都有關。除了通過IL-33的異二聚體受體ST2/IL-1RAcP誘導Th2免疫反應，最近研究顯示，在肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化以及皮膚纖維化等纖維化疾病中發現IL-33和/或ST2表達水平發生了變化，這預示著IL-33/ST2可能與纖維化疾病存在密切聯系。本文將對IL-33的生物學特征及IL-33/ST2信號通路在纖維化疾病中的作用進行綜述。

1 IL-33生物學特征及表達分布

人IL-33基因位于染色體9p24.1，小鼠與之相對應的基因則位于染色體19qC1。在人和小鼠中，IL-33基因分別編碼270和266個氨基酸殘基形成的多肽，相應的全長蛋白質分子量分別為30 kD和29.9 kD[1]。

IL-1家族的大多數成員都是經過保守的胞外分泌機制，即在胞質中，初級翻譯產物沒有活性，需通過caspase-1水解N-端結構區后被激活[10]。最初認為，IL-33也是由前體形式經過caspase-1切割產生的[1]。后來研究表明，IL-33的切割位點與caspase-1的切割位點并不一致，且不具有保守性[3]。隨后又有許多研究證明，生理狀態下，IL-33并不是caspase-1的直接作用底物，并且它的釋放和生物學活性不需要切割分子量為30 kD的IL-33前體，這是IL-33與其它IL-1家族細胞因子生物學上最大的不同[11]。相反，全長的IL-33具有生物學活性，而經caspase切割后會導致自身失活[11-12]。有研究表明，IL-33能被凋亡有關的caspase切割，如caspase-3與caspase-7。這些酶通過使IL-33失活從而抑制異常的免疫反應，但壞死的細胞中卻無此現象[12]。

2005年，Schmitz等[1]報道IL-33具有β-三葉草結構，這與IL-1以及成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor, FGF)極為相似。IL-33作為一個具有雙重功能的細胞因子，通過其N-端區域定位在內皮細胞的細胞核中，因其N-端包括1個核定位信號和1個同源結構域(螺旋-轉角-螺旋結構域)，從而易于和異染色質結合[3]。

IL-33廣泛分布于身體的各器官系統中，主要在非造血細胞中表達，包括成纖維細胞、脂肪細胞、平滑肌細胞、內皮細胞、支氣管和腸上皮細胞等[1,13-14]。但是它也于造血細胞中表達，如激活的樹突細胞和巨噬細胞低水平表達IL-33[1]。IL-33的表達可分為組成性表達和誘導性表達。盡管IL-33在內皮細胞和上皮細胞的表達具有異質性[13, 15]，但是當這些組織細胞暴露在環境中時，細胞都會不斷地表達IL-33[3, 13]。表達水平的變化可能是因為內皮細胞的激活。Kuchler等[16]研究表明正常組織的血管表達IL-33；而在傷口修復期間血管新生的早期，IL-33的表達下調；另外，在人的癌組織血管中IL-33不表達。同時，體外培養生長內皮細胞發生接觸抑制時，IL-33被誘導提高表達。但當這些細胞傳代后，IL-33的表達便會終止。在體外，從炎癥組織中分離的原代細胞和體內浸潤的炎性細胞中IL-33的表達都增加[9,15,17-18]。另一些研究表明，體外用促炎因子刺激上皮細胞、間質細胞和骨髓細胞時，IL-33的表達會上調[9,14,18-22]。

2 IL-33受體ST2及其誘導的信號通路

ST2是IL-1R/TLR(Toll-like receptor)超家族的一員，主要在心肌細胞表達[23]。在發現它的配體之前的十年間，它一直被認為是孤兒受體(orphan receptor)[24]。直到2005年，Schmitz等[1]通過免疫共沉淀等實驗才證明IL-33是ST2的配體。IL-33與ST2受體復合物結合后，募集下游的信號分子，如髓樣分化因子 88(myeloid differentiation factor 88, MyD88)、IL-1受體相關蛋白激酶(IL-1 receptor-associated kinase，IRAK)、IL-1受體相關蛋白酶4(IL-1 receptor-associated kinase 4，IRAK4)和TNF受體相關因子6(TNF receptor-associated factor 6，TRAF6)，并激活NF-κB和 MAPK信號通路，誘導ERK(extracellular signal-regulated kinase)1/2和p38 MAPK激活，且增加IL-4、IL-5、IL-13分泌，引起Th2型免疫應答。

人的ST2有3種亞型：ST2L、sST2和ST2V，其分別是mRNA前體經過選擇性剪切產生。ST2L具膜錨定形式，限制在Th2細胞和肥大細胞的表面[1]，ST2L包括1個胞外結構域(3個連續的免疫球蛋白模體)、1個跨膜結構域和1個Toll/IL-1受體(TIR)胞內結構域。sST2為分泌的可溶性形式，沒有跨膜和胞內結構域[25]。除9個氨基酸外，它與胞外的ST2完全相同，并且最近被證明是IL-33的拮抗誘餌受體[26]。各種炎癥疾病的病人血清中sST2的濃度均有升高。在胚胎組織、乳腺腫瘤和纖維母細胞中也都有表達[24]。ST2V主要在消化系統器官中表達，例如胃、大腸、小腸和脾[27]。總之，ST2L主要調節IL-33在Th2依賴性炎癥過程中的作用，而sST2作為一個誘餌受體阻止ST2L和IL-33相互作用。

3 IL-33/ST2信號通路與纖維化疾病

研究表明，IL-33/ST2信號通路在傷口愈合和組織纖維化過程中可能發揮重要作用。纖維化通常發生在慢性和/或復發性組織損傷的修復后期。在這些組織中，炎癥細胞大量浸潤，成纖維母細胞持續活化，但間充質干細胞的修復能力卻減弱，從而引起了纖維化疾病的發生。纖維化疾病是所有組織和器官系統發病和死亡的主要因素。纖維化的器官重塑可以影響癌癥轉移，并且在移植者中會加速慢性移植排斥[28]。盡管纖維化疾病對人類的健康影響很大，但是最近還沒有直接針對其發病機制的有效治療方法。

3.1IL-33/ST2與肺纖維化 肺纖維化(pulmonary fibrosis，PF)是一種由多種因素引起的彌漫性肺部炎癥疾病。目前已經明確的病因包括：吸入的無機粉塵、有機粉塵、氣體、病毒、細菌、真菌、寄生蟲、藥物及放射性損傷等；還有一些遺傳因素，流行病學調查顯示肺纖維化有家族聚集性；其它因素如自身免疫性疾病、血管膠原性疾病等[29]；以及一些不明病因的肺纖維化，又稱為特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)。纖維化病變主要累及肺間質，也可累及肺泡上皮細胞及肺血管。肺纖維化疾病最終會導致病人因呼吸衰竭而死亡。IPF是間質性肺炎的慢性纖維化限制肺功能的一種特殊形式。IPF是一種致命性疾病，患者5年期生存率低于50%，但其病因尚不明確，發病機制也不完全了解。盡管許多藥物已經用于臨床治療或者進入臨床試驗，但是依然沒有明確的可以明顯提高治療效果的藥物[30]。

盡管如此，對于肺纖維化疾病的研究仍在不斷推進。越來越多的研究表明細胞因子在肺纖維化的發生中發揮著至關重要的作用。Zhu等[31]發現腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α, TNF-α)通過誘導肺成纖維細胞膠原生長相關因子，在肺纖維化的發生和發展過程中發揮重要的免疫調節作用。但是TNF-α過度表達可以抑制博萊霉素誘發的肺纖維化[32]。同時IPF病人的轉化生長因子(transforming growth factor，TGF)-β1及IL-10的水平比正常人顯著提高[33]。金曉光等[34]研究發現基質金屬蛋白酶(metalloproteinase, MMP)-9及金屬蛋白酶組織抑制物(tissue inhibitor of metalloproteinase, TIMP)-1在博萊霉素誘導的肺纖維化形成過程中起著重要的調節作用。也有研究表明，IPF嚴重惡化的病人血清中ST2的表達水平大幅度升高，并且與病人的嚴重程度呈正相關[35-36]。2006年，Tajima等[37]發現，在博萊霉素誘導的小鼠肺纖維化模型中，IL-4、IL-5、IL-1β和TNF-α的表達量在第7天顯著增加。ST2和TGF-β1的表達量在第7天到第21天時顯著增加，在第14天時達到峰值。這表明ST2參與了肺組織纖維化時的免疫應答，并且可能起著調節肺纖維化的作用。由于ST2是IL-33的特異性受體，IL-33/ST2信號通路在肺纖維化病人中可能也發揮著十分重要的作用。

3.2IL-33/ST2與肝纖維化 肝纖維化是肝細胞壞死或損傷后的常見反應，可由多種因素引起，任何破壞肝臟內環境穩定的過程，尤其是炎癥、毒性損害、肝血流改變、病毒感染、先天性代謝障礙、肝內循環紊亂和膽汁流動阻塞等都可導致肝纖維化[38]。肝纖維化是各種損傷引發的慢性肝病、肝硬化、肝癌的共同病理基礎和必經階段[39]，其病理學特征為肝臟細胞外基質(extra cellular matrix, ECM)過度沉積。肝星狀細胞(hepatic stellate cells, HSCs)的活化、增殖是其發生的主要細胞學基礎[40]。HSCs活化后可分泌大量ECM沉積于肝臟。各種刺激因子作用于HSCs后，通過受體介導的信號轉導系統啟動核內靶基因的復制、轉錄及表達，實現HSCs的活化、增殖。TGF-β1是目前公認最重要的致纖維化的細胞因子[41]。

IL-33通過與ST2/IL-1RAcP受體作用，誘導Th2細胞因子的合成。由于Th2型細胞在纖維化疾病中發揮重要作用，因此Marvie等[42]研究IL-33在肝纖維化中的作用時，通過real-time PCR分析了IL-33、ST2和IL-1RAcP基因在小鼠與人的正常肝臟和纖維化肝臟以及人的肝癌細胞中的表達差異；通過Wes-tern blotting和免疫定位分析的方法從正常和纖維化的肝細胞中檢測了IL-33蛋白的表達差異。結果發現IL-33和ST2 mRNA在小鼠和人纖維化的肝中過表達，而在人肝癌細胞中則不表達。纖維化肝臟中IL-33的表達水平與ST2和膠原蛋白的表達水平一致。正常人和小鼠IL-33主要來源于肝竇狀內皮細胞，而在纖維化的肝臟中，其主要來源于激活的HSCs。同時，用促炎因子刺激培養的HSCs時，IL-33的表達也相應升高。總之，IL-33可能誘導肝纖維化的發生，IL-33/ST2信號通路可能在肝纖維化的發生和發展中起著重要的作用。

3.3IL-33/ST2與心臟纖維化 在眾多心臟纖維化研究中，纖維化的過程被認為是機體對于“損傷”修復的一種失控炎癥反應，是心肌長期負載的一種標志。目前心臟纖維化與心肌細胞的病理生理學關系仍然不是特別清楚。但是在這種慢性炎癥過程中，包括巨噬細胞、T細胞、中性粒細胞等在內的多種炎癥細胞參與其中，并釋放多種炎癥因子：如TGF-β、TNF-α、IL-6等，導致肌成纖維細胞的形成并大量分泌ECM，最終導致纖維化[28]。有報道顯示，在心臟受到機械壓力時，心肌細胞和纖維母細胞中ST2的表達顯著上調[23]。這對于辨別ST2的功能配體IL-33特別重要，因為IL-33是機械壓力誘導心肌纖維的產物[1]。研究表明IL-33/ST2信號在調節拉伸的心肌成纖維細胞和心肌細胞中發揮重要作用[43-44]。事實上，敲除ST2基因會導致嚴重的心肌細胞肥大和心臟間質纖維化[45]。ST2的表達與急性心力衰竭的病人有很大相關性，它可能與利尿肽起到協同作用[46]。

IL-33/ST2信號通路控制心肌細胞肥大和心肌纖維化。ST2基因敲除小鼠在外界壓力過大時，會導致心肌肥大和纖維化。另外，在研究重組IL-33治療野生型鼠心肌肥大和纖維化時發現，其心肌肥大和纖維化程度均有所下降。IL-33/ST2信號是一個重要的心血管保護機制，并且可以在心肌細胞和纖維母細胞遭受機械負載時提供旁分泌信號[45]。最近Zhu等[47]用分離出來的家兔心肌成纖維細胞研究IL-33對心肌成纖維細胞基因表達和活性的影響時發現，IL-33的受體ST2在mRNA和蛋白水平都有表達；同時，用不同劑量的IL-33處理后檢測胞外基質蛋白、促炎因子、趨化因子的表達以及包括心肌成纖維細胞增殖和膠原收縮與遷移在內的心肌成纖維細胞的活動時，發現IL-33不直接抑制Ⅰ和Ⅲ型膠原產物，而是通過調節IL-6和單核細胞趨化蛋白-1的表達量增加起作用。這都表明IL-33在調節成纖維細胞的功能和基因表達時起重要作用。

3.4IL-33/ST2與皮膚纖維化 IL33/ST2信號轉導除了與上述纖維化相關外，越來越多的研究認為它在皮膚纖維化中也發揮重要作用。Manetti等[48]發現，正常人活檢皮膚組織的內皮細胞和角質細胞中IL-33蛋白組成型表達，在內皮細胞和成纖維細胞中ST2的表達非常弱；系統性硬化癥病人早期的皮膚活檢組織內皮細胞和上皮細胞中IL-33蛋白表達下調或缺失，而IL-33 mRNA正常表達甚至表達上調，并且在內皮細胞，血管周圍浸潤的肥大細胞、CD68陽性巨噬細胞、CD3陽性T細胞、CD20陽性B細胞和活化的成纖維細胞中ST2的表達量也顯著增加；系統性硬化癥病人晚期皮膚活檢組織的大多數內皮細胞都發現IL-33表達而ST2的表達很弱。這可能是因為早期系統性硬化癥患者內皮細胞激活或者受損之后，IL-33可能是作為一個內源性的“危險信號/警示信號”被釋放。釋放之后，通過激活下游表達ST2的不同細胞類型的信號通路起作用，這就使得ST2的表達顯著增加。而晚期系統性硬化癥患者僅存的功能血管中存在IL-33的組成型表達，這可能是在其進展期IL-33促使部分內皮細胞進入了休眠期。Rankin等[49]發現IL-33可以增加IL-13 mRNA的表達，并且后者的增加能加速皮膚纖維化的發生。同時IL-33還可以引起膠原蛋白Ⅲ、膠原蛋白Ⅵ和TIMP-1等ECM相關蛋白的改變，這使得皮膚纖維化的發生進一步加強。

3.5IL-33/ST2與其它纖維化疾病 創傷性急性腎纖維化是慢性腎病發展的一個主要危險因素，通常腎纖維化多發生在腎小管間質[50]，而慢性腎病又是發達國家的主要死亡原因之一。目前對于如何從分子水平抑制這種創傷性引起的急性腎臟纖維化的研究甚少。在腎臟受累的系統性硬化癥的病人中，腎小管周圍毛細血管內皮細胞中IL-33幾乎不表達，在腎小球、腎小管和腎小管周圍毛細血管中ST2的表達量顯著增強；然而正常對照組樣本腎小管周圍毛細血管內皮細胞中IL-33組成型表達，而ST2表達較弱[48]。這與IL-33/ST2信號通路在皮膚纖維化中的結果一致。

動脈粥樣硬化主要表現為動脈血管壁的慢性炎癥反應，其中輔助性T細胞(helper T-cells,Th)1和Th2是炎癥反應中的核心調節因素[51]。而調節性T細胞(regulatory T-cells,Treg)可以使Th1細胞向Th2細胞轉化，通過調節Th1/Th2細胞的平衡在免疫系統穩態中發揮重要作用。有研究發現，Treg細胞在小鼠動脈粥樣硬化模型中具有保護作用[52]。Wasserman等[53]的研究表明抑制IL-33/ST2信號通路可能會導致動脈粥樣硬化中Treg細胞的減少。同時體外用IL-33處理巨噬細胞來源的泡沫細胞，發現該細胞對低密度脂蛋白的吸收減少，而膽固醇外流增加。并且，IL-33還可以下調與脂質吸收和儲存相關基因的表達，上調與膽固醇外流相關基因的表達。這些均表明IL-33可抑制巨噬細胞來源的泡沫細胞的形成，這可能是IL-33抑制動脈粥樣硬化的重要分子機制之一。但也有研究顯示IL-33還可以通過誘導IL-5表達水平的升高，減少動脈粥樣硬化的發生[54]。這些研究均表明IL-33/ST2信號通路與動脈粥樣硬化疾病具有緊密聯系。

4展望

IL-33作為IL-1家族新成員，與IL-1α一樣，IL-33也是一個具有轉錄因子活性的雙重功能的細胞因子。它通過與Th2細胞、肥大細胞等多種免疫細胞表達的ST2受體相互作用，誘導下游的信號通路[5,55]。在纖維化疾病中，IL-33和(或)ST2表達水平的不正常升高，導致相關細胞因子IL-4、IL-5、IL-6、IL-13和干擾素γ表達水平出現異常，這與IL-33的調節作用密不可分[47,54]。

通過對纖維化疾病的研究發現，IL-33/ST2信號通路與其密切相關。IL-33可能通過促進或者抑制膠原產物的形成對不同部位纖維化的發生發揮不同功能。如IL-33可能對心臟纖維化和動脈粥樣硬化具有治療作用，而可能會促進肺、肝纖維化、皮膚纖維化和腎臟纖維化的發生。同時關于IL-33的諸多問題也還不是特別清楚，例如IL-33/ST2信號通路在纖維化疾病中為什么異常表達，通過何種途徑影響其它炎性因子，以及該信號通路在纖維化疾病中的具體機制是什么？這些都需要更加深入的研究。但是IL-33/ST2信號通路在纖維化疾病的預防和治療方面可能是一個新的靶點。我們相信隨著對IL-33/ST2信號通路的深入研究，必將為治療纖維化疾病選擇新的藥物提供理論依據，并且也為臨床抗纖維化藥物的開發提供新方向。

[1] Schmitz J, Owyang A, Oldham E, et al. IL-33, an interleukin-1-like cytokine that signals via the IL-1 receptor-related protein ST2 and induces T helper type 2-associated cytokines[J]. Immunity, 2005, 23(5): 479-490.

[2] Baekkevold ES, Roussigne M, Yamanaka T, et al. Molecular characterization of NF-HEV, a nuclear factor preferentially expressed in human high endothelial venules[J]. Am J Pathol, 2003, 163(1): 69-79.

[3] Carriere V, Roussel L, Ortega N, et al. IL-33, the IL-1-like cytokine ligand for ST2 receptor, is a chromatin-associated nuclear factorinvivo[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2007, 104(1): 282-287.

[4] Pastorelli L, De Salvo C, Cominelli MA, et al. Novel cytokine signaling pathways in inflammatory bowel disease: insight into the dichotomous functions of IL-33 during chronic intestinal inflammation[J]. Therap Adv Gastroenterol, 2011, 4(5): 311-323.

[5] Chackerian AA, Oldham ER, Murphy EE, et al. IL-1 receptor accessory protein and ST2 comprise the IL-33 receptor complex[J]. J Immunol, 2007, 179(4): 2551-2555.

[6] Kurowska-Stolarska M, Stolarski B, Kewin P, et al. IL-33 amplifies the polarization of alternatively activated macrophages that contribute to airway inflammation[J]. J Immunol, 2009, 183(10): 6469-6477.

[7] Matsuba-Kitamura S, Yoshimoto T, Yasuda K, et al. Contribution of IL-33 to induction and augmentation of experimental allergic conjunctivitis[J]. Int Immunol, 2010, 22(6): 479-489.

[8] Xu D, Jiang HR, Kewin P, et al. IL-33 exacerbates antigen-induced arthritis by activating mast cells[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2008, 105(31): 10913-10918.

[9] Palmer G, Talabot-Ayer D, Lamacchia C, et al. Inhibition of interleukin-33 signaling attenuates the severity of experimental arthritis[J]. Arthritis Rheum, 2009, 60(3): 738-749.

[10] Keller M, Ruegg A, Werner S, et al. Active caspase-1 is a regulator of unconventional protein secretion[J]. Cell, 2008, 132(5): 818-831.

[11] Cayrol C, Girard JP. The IL-1-like cytokine IL-33 is inactivated after maturation by caspase-1[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2009, 106(22): 9021-9026.

[12] Lamkanfi M, Dixit VM. IL-33 raises alarm[J]. Immunity, 2009, 31(1): 5-7.

[13] Moussion C, Ortega N, Girard JP. The IL-1-like cytokine IL-33 is constitutively expressed in the nucleus of endothelial cells and epithelial cellsinvivo: a novel ‘alarmin’?[J]. PLoS One, 2008, 3(10): e3331.

[14] Wood IS, Wang B, Trayhurn P. IL-33, a recently identified interleukin-1 gene family member, is expressed in human adipocytes[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2009, 384(1): 105-109.

[15] Sponheim J, Pollheimer J, Olsen T, et al. Inflammatory bowel disease-associated interleukin-33 is preferentially expressed in ulceration-associated myofibroblasts[J]. Am J Pathol, 2010, 177(6): 2804-2815.

[16] Kuchler AM, Pollheimer J, Balogh J, et al. Nuclear interleukin-33 is generally expressed in resting endothelium but rapidly lost upon angiogenic or proinflammatory activation[J]. Am J Pathol, 2008, 173(4): 1229-1242.

[17] Kobori A, Yagi Y, Imaeda H, et al. Interleukin-33 expression is specifically enhanced in inflamed mucosa of ulcerative colitis[J]. J Gastroenterol, 2010, 45(10): 999-1007.

[18] Prefontaine D, Lajoie-Kadoch S, Foley S, et al. Increased expression of IL-33 in severe asthma: evidence of expression by airway smooth muscle cells[J]. J Immunol, 2009, 183(8): 5094-5103.

[19] Ohno T, Oboki K, Kajiwara N, et al. Caspase-1, caspase-8, and calpain are dispensable for IL-33 release by macrophages[J]. J Immunol, 2009, 183(12): 7890-7897.

[20] Nile CJ, Barksby E, Jitprasertwong P, et al. Expression and regulation of interleukin-33 in human monocytes[J]. Immunology, 2010, 130(2): 172-180.

[21] Hudson CA, Christophi GP, Gruber RC, et al. Induction of IL-33 expression and activity in central nervous system glia[J]. J Leukoc Biol, 2008, 84(3): 631-643.

[22] Reh DD, Wang Y, Ramanathan M Jr, et al. Treatment-recalcitrant chronic rhinosinusitis with polyps is associated with altered epithelial cell expression of interleukin-33[J]. Am J Rhinol Allergy, 2010, 24(2): 105-109.

[23] Weinberg EO, Shimpo M, De Keulenaer GW, et al. Expression and regulation of ST2, an interleukin-1 receptor family member, in cardiomyocytes and myocardial infarction[J]. Circulation, 2002, 106(23): 2961-2966.

[24] Trajkovic V, Sweet MJ, Xu D. T1/ST2: an IL-1 receptor-like modulator of immune responses[J]. Cytokine Growth Factor Rev, 2004, 15(2-3): 87-95.

[25] Iwahana H, Yanagisawa K, Ito-Kosaka A, et al. Different promoter usage and multiple transcription initiation sites of the interleukin-1 receptor-related human ST2 gene in UT-7 and TM12 cells[J]. Eur J Biochem, 1999, 264(2): 397-406.

[26] Hayakawa H, Hayakawa M, Kume A, et al. Soluble ST2 blocks interleukin-33 signaling in allergic airway inflammation[J]. J Biol Chem, 2007, 282(36): 26369-26380.

[27] Tago K, Noda T, Hayakawa M, et al. Tissue distribution and subcellular localization of a variant form of the human ST2 gene product, ST2V[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2001, 285(5): 1377-1383.

[28] Wynn TA. Common and unique mechanisms regulate fibrosis in various fibroproliferative diseases[J]. J Clin Invest, 2007, 117(3): 524-529.

[29] 孔 琪，秦 川. 肺纖維化的發病機制及關鍵靶點[J]. 國外醫學：呼吸系統分冊, 2005, 25(5): 331-333,336.

[30] American Thoracic Society. Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment. International consensus statement. American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS)[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2000, 161(2 Pt 1): 646-664.

[31] Zhu Z, Zheng T, Homer RJ, et al. Acidic mammalian chitinase in asthmatic Th2 inflammation and IL-13 pathway activation[J]. Science, 2004, 304(5677): 1678-1682.

[32] Fujita M, Shannon JM, Morikawa O, et al. Overexpression of tumor necrosis factor-α diminishes pulmonary fibrosis induced by bleomycin or transforming growth factor-β[J]. Am J Respir Cell Mol Biol, 2003, 29(6): 669-676.

[33] Bergeron A, Soler P, Kambouchner M, et al. Cytokine profiles in idiopathic pulmonary fibrosis suggest an important role for TGF-β and IL-10[J]. Eur Respir J, 2003, 22(1): 69-76.

[34] 金曉光, 代華平, 龐寶森, 等. 博來霉素致大鼠肺纖維化模型肺組織的動態病理變化及其發生機制[J]. 中國病理生理雜志, 2009, 25(4): 708-714.

[35] Tajima S, Oshikawa K, Tominaga S, et al. The increase in serum soluble ST2 protein upon acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Chest, 2003, 124(4): 1206-1214.

[36] Yanaba K, Yoshizaki A, Asano Y, et al. Serum IL-33 levels are raised in patients with systemic sclerosis: association with extent of skin sclerosis and severity of pulmonary fibrosis[J]. Clin Rheumatol, 2011, 30(6): 825-830.

[37] Tajima S, Bando M, Ohno S, et al. ST2 gene induced by type 2 helper T cell (Th2) and proinflammatory cytokine stimuli may modulate lung injury and fibrosis[J]. Exp Lung Res, 2007, 33(2): 81-97.

[38] Friedman SL. The cellular basis of hepatic fibrosis: me-chanisms and treatment strategies[J]. N Engl J Med, 1993, 328(25): 1828-1835.

[39] Seki N, Toh U, Kawaguchi K, et al. Tricin inhibits proliferation of human hepatic stellate cellsinvitroby blocking tyrosine phosphorylation of PDGF receptor and its signaling pathways[J]. J Cell Biochem, 2012, 113(7): 2346-2355.

[40] Tarrats N, Moles A, Morales A, et al. Critical role of tumor necrosis factor receptor 1, but not 2, in hepatic stellate cell proliferation, extracellular matrix remodeling, and liver fibrogenesis[J]. Hepatology, 2011, 54(1): 319-327.

[41] Atorrasagasti C, Aquino JB, Hofman L, et al. SPARC downregulation attenuates the profibrogenic response of hepatic stellate cells induced by TGF-β1and PDGF[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2011, 300(5): G739-G748.

[42] Marvie P, Lisbonne M, L’Helgoualc’h A, et al. Interleukin-33 overexpression is associated with liver fibrosis in mice and humans[J]. J Cell Mol Med, 2010, 14(6B): 1726-1739.

[43] Diez J, Gonzalez A, Lopez B, et al. Mechanisms of di-sease: pathologic structural remodeling is more than adaptive hypertrophy in hypertensive heart disease[J]. Nat Clin Pract Cardiovasc Med, 2005, 2(4): 209-216.

[44] Manabe I, Shindo T, Nagai R. Gene expression in fibroblasts and fibrosis: involvement in cardiac hypertrophy[J]. Circ Res, 2002, 91(12): 1103-1113.

[45] Sanada S, Hakuno D, Higgins LJ, et al. IL-33 and ST2 comprise a critical biomechanically induced and cardioprotective signaling system[J]. J Clin Invest, 2007, 117(6): 1538-1549.

[46] Rehman SU, Mueller T, Januzzi JL Jr. Characteristics of the novel interleukin family biomarker ST2 in patients with acute heart failure[J]. J Am Coll Cardiol, 2008, 52(18): 1458-1465.

[47] Zhu J, Carver W. Effects of interleukin-33 on cardiac fibroblast gene expression and activity[J]. Cytokine, 2012, 58(3): 368-379.

[48] Manetti M, Ibba-Manneschi L, Liakouli V, et al. The IL1-like cytokine IL33 and its receptor ST2 are abnormally expressed in the affected skin and visceral organs of patients with systemic sclerosis[J]. Ann Rheum Dis, 2010, 69(3): 598-605.

[49] Rankin AL, Mumm JB, Murphy E, et al. IL-33 induces IL-13-dependent cutaneous fibrosis[J]. J Immunol, 2010, 184(3): 1526-1535.

[50] Nath KA. Tubulointerstitial changes as a major determinant in the progression of renal damage[J]. Am J Kidney Dis, 1992, 20(1): 1-17.

[51] Taleb S, Tedgui A, Mallat Z. Adaptive T cell immune responses and atherogenesis[J]. Curr Opin Pharmacol, 2010, 10(2): 197-202.

[52] Mor A, Planer D, Luboshits G, et al. Role of naturally occurring CD4+CD25+regulatory T cells in experimental atherosclerosis[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2007, 27(4): 893-900.

[53] Wasserman A, Ben-Shoshan J, Entin-Meer M, et al. Interleukin-33 augments Treg cell levels: a flaw mechanism in atherosclerosis[J]. Isr Med Assoc J, 2012, 14(10): 620-623.

[54] Miller AM, Xu D, Asquith DL, et al. IL-33 reduces the development of atherosclerosis[J]. J Exp Med, 2008, 205(2): 339-346.

[55] Ali S, Huber M, Kollewe C, et al. IL-1 receptor accessory protein is essential for IL-33-induced activation of T lymphocytes and mast cells[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2007, 104(47): 18660-18665.

RoleofIL-33/ST2signalingpathwayinfibrosisdiseases

GAO Qiao-yan, LI Ming-cai, LI Yan, WANG Ya-qing, GAO Xue-ming, YUAN Xian-li

(DepartmentofImmunology,MedicalSchoolofNingboUniversity,Ningbo315211,China.E-mail:yanli319@yahoo.com)

Interleukin (IL)-33 is a member of IL-1 family. It is identified as a functional ligand for ST2 which is an IL-1 receptor-like protein. IL-33/ST2 signaling is involved in T-cell-mediated immune responses. Increasing evidence indicates that IL-33 has different roles in different diseases. Recently, some studies have demonstrated that IL-33 may be related to the genesis and development of fibrosis diseases. We review current knowledge of the biological characteristics of IL-33 and the role of IL-33/ST2 signaling pathway in fibrosis diseases.

白細胞介素33； ST2蛋白； 纖維化疾病

Interleukin-33; ST2 protein; Fibrosis diseases

R363

A

1000- 4718(2013)09- 1712- 06

2013- 03- 20

2013- 06- 26

國家自然科學基金資助項目(No.81070034)；浙江省自然科學基金資助項目(No.LY13H090014)；寧波市科技創新團隊項目(No.2011B82014)；寧波市重點學科項目(No.XKL11D2112；XKL11D2113)；寧波大學研究生科研創新基金資助項目(No.G12JA004)

△通訊作者Tel: 0574-87609893； E-mail: yanli319@yahoo.com

10.3969/j.issn.1000- 4718.2013.09.032