IRGM-4958847 A/G基因多態性與克羅恩病易感性的關系

崔德軍 王景林 黃博

IRGM-4958847 A/G基因多態性與克羅恩病易感性的關系

崔德軍 王景林 黃博

目的 評價免疫相關鳥苷三磷酸酶基因（IRGM）多態性與克羅恩病（CD）易感性的關系。方法 用主題詞或關鍵詞檢索Cochrane圖書館、Pubmed、Embase、ISI數據庫、中文科技期刊數據庫、中國期刊全文數據庫，萬方數據庫以獲得相關研究，檢索時間從建庫至2012年10月。根據納入和排除標準由兩名研究者獨立進行文獻質量評價，使用Review Manager 5.2.6統計軟件進行Meta分析，效應量為比值比（OR）。結果 共有9個病例-對照研究和隊列研究納入分析。Meta分析結果顯示在IRGM-4958847 A/G多態性位點，雜合子AG與野生型相比，合并效應量OR=1.17，95% CI（1.01～1.35），P=0.03。結論 IRGM-4958847 位點AG型基因可能與CD遺傳易感性相關。

克羅恩病；免疫相關鳥苷三磷酸酶基因；基因多態性；Meta分析

克羅恩病（Crohn's disease，CD）是一種病因不明的胃腸道慢性非特異性、炎性肉芽腫性疾病。在我國，CD發病率逐步增高，已成為國內常見的消化系統疾病。CD有復發傾向，甚至遷延不愈。目前認為CD的發病與遺傳、免疫、感染、環境等相關。近來認為自體吞噬（自噬）基因缺陷在CD發病中起著重要作用[1]。免疫相關鳥苷三磷酸酶基因（immunity-related GTPase family, M，IRGM）是一種重要的自噬相關基因，與CD發病可能相關[2]。但東西方CD患者遺傳背景有差異，IRGM基因多態性與CD易感性關系的研究結論不完全一致[3]。因而，本研究采用Meta分析方法，定量評價IRGM-4958847 A/G基因多態性與CD發病風險的相關性。

1 資料與方法

1.1 資料來源 計算機檢索Cochrane圖書館，PubMed，Embase，ISI數據庫，VIP，CNKI，萬方數據庫，同時用Google學術搜索引擎檢索，檢索時限為從建庫至2012年10月。語言限中文和英文。另外手工檢索相關文獻的參考文獻和胃腸病會議摘要。英文檢索詞：immunity-related GTPase family M，polymorphism，Crohn's disease，inflammatory bowel disease；中文檢索詞：免疫相關鳥苷三磷酸酶基因，多態性，克羅恩病，炎癥性腸病。

1.2 方法

1.2.1 納入與排除標準 納入標準：納入公開發表的IRGM基因多態性與CD關系的病例對照研究、巢式病例對照研究或隊列研究。研究對象為確診CD的患者，性別、年齡、人種和國籍等不限。檢測多態性位點的實驗方法科學嚴謹。等位基因分布頻率符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律。數據完整、可靠。排除標準：排除重復發表的文獻、數據不完整和無法提取相關數據的文獻。

1.2.2 質量評價 根據納入和排除標準由兩名研究者獨立進行文獻質量評價，有分歧時由第三位研究者參加討論，并最終決定是否納入文獻。采用Cochrane協作網推薦使用的Newcastle-Ottawa Scale (NOS)量表[4]進行質量評價。從研究人群選擇、組間可比性和暴露因素的測量3大方面進行質量評價。滿分9分，得分≥7分為高質量研究。

1.2.3 資料提取 由兩位研究者獨立進行文獻篩選、資料提取，交叉核對。若意見不一致時，由第3位研究者參與討論并解決分歧。

1.2.4 統計學方法 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2.6軟件進行Meta分析。效應量為比值比（Odds ratio，OR），計算 95%可信區間（Confidence interval，CI）。分別計算純合子、雜合子、顯性遺傳模型和隱性遺傳模型的OR值及其95%CI。異質性檢驗采用卡方檢驗（chi-square test，χ2），P＞0.1，I2≤50%時異質性不明顯，用固定效應模型估計合并效應量；P≤0.10，I2＞50%）時異質性明顯，用隨機效應模型。若異質性過大時（I2＞75%）須分析異質性來源，進行亞組分析及敏感性分析，甚至放棄定量合成。合并效應量的檢驗采用Z檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。納入9篇以上研究時采用倒漏斗圖分析發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 通過文獻檢索，初檢出文獻379篇。剔重、閱讀文題和摘要、閱讀全文后最終納入9篇文獻[5-13]進行Meta分析。文獻篩選流程與結果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征與質量評價 納入研究的9篇文獻中，1篇中文文獻，8篇英文文獻。累計病例組6442例，對照組7624例。研究人群分布廣，有亞洲、歐洲、美洲和大洋洲研究人群。采用NOS量表評分，結果顯示各納入研究得分在7分以上。納入研究的基本特征和質量評分見表1。

表1 各納入研究基本特征和質量評分

2.3 Meta分析結果 與野生型純合子比較，變異純合子4958847GG基因型個體與克羅恩病易感性無相關性[OR=1.18，95% CI（0.88,1.57），P=0.28]。而雜合子4958847AG基因型個體與克羅恩病發病風險增高相關[OR=1.17，95% CI（1.01,1.35），P=0.03]，見圖 2。在顯性遺傳模式（GG/AG比AA）中CD發病風險增高無統計學意義[OR=1.16，95% CI（0.99,1.36），P=0.07]。在隱性遺傳模式（GG比AG/AA）中也無統計學意義[OR=1.09，95% CI（0.86,1.39），P=0.48]。Meta分析結果詳見表2。對雜合子和顯性遺傳模式進行敏感性分析，結果穩定性差。但對純合子和隱性遺傳模式進行敏感性分析，各合并效應量穩定性好。

2.4 發表偏倚分析 采用RevMan5.2.6軟件繪制倒漏斗圖，圖3示雜合子與野生型比較的倒漏斗圖。研究結果分布不對稱，可能存在發表偏倚。

表2 各遺傳模式的Meta分析結果

圖3 IRGM-4958847 A/G雜合子與野生型比較的倒漏斗圖

3 討論

IRGM基因位于染色體5q33.1，其合成的蛋白與自體吞噬相關，在CD免疫反應中發揮重要作用[14]。國內外對IRGM基因多態性與CD易感性關系進行了大量研究。關于IRGM-4958847 A/G多態性與CD的關系尚無定論。為此，本研究采用Meta分析方法，分析IRGM-4958847 A/G基因多態性與CD易感性的關系，為CD的發病機制研究打下基礎。

本文共納入9個病例對照研究和隊列研究，有東西方人種研究，樣本量大。納入的研究NOS評分7分以上，為高質量研究，但檢索語言限中文和英文，可能存在一定選擇性偏倚。各納入研究CD診斷標準不完全一致，可出現選擇性偏倚。本研究Meta分析結果表明雜合子4958847AG基因型個體與CD易感性相關，另外幾種遺傳模式未見CD易感性相關結論。由于存在異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析。針對雜合子和顯性遺傳模式進行的敏感性分析結果顯示穩定性差，但未能找到異質性來源，未能進行亞組分析。倒漏斗圖分析發現有發表偏倚可能，影響Meta分析結果的可信度。本研究與Palomino-Morales等[15]的研究結果相類似，但本文研究只針對CD，異質性較小，納入臨床研究較多，樣本量較大，統計效能較強。

Meta分析避免研究樣本小、種族和地區局限等不足，但Meta分析是對以往發表的文獻進行二次研究，不可避免地受到各種偏倚的影響，存在一定局限性。本研究存在異質性，敏感性分析結果穩定性不好，且有發表偏倚可能，因而，應慎重對待本研究結論。

綜上所述，本Meta分析提示IRGM-4958847 A/G基因多態性與CD易感性存在一定相關性。但本研究結論尚待更多大樣本、高質量、多中心參與的研究加以驗證。

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Objective To investigate the association between immunity-related GTPase family M（IRGM）gene polymorphisms and genetic susceptibility to Crohn's disease（CD）. Methods MeSH and keyword searches of the Cochrane Database, Pubmed, Embase, Science Citation Index,the Database of Chinese Science Journals，Full-text Database of Chinese Journals,and Wanfang Database from the inception of each database to October 2012 were performed to identify all available studies. Two independent reviewers assessed studies for inclusion and exclusion based on methodological quality criteria, and then conducted Meta-analysis of （Odds ratio，OR）using Review Manager 5.2.6 software. Results A total of nine case-control or cohort studies were included. Meta-analyses showed for the IRGM-4958847 A/G gene polymorphism, the AG genotype was associated with the risk of CD(OR=1.17，95% CI（1.01-1.35）, P=0.03). Conclusion The meta-analysis suggests that the IRGM-4958847 AG genotype might be a risk factor for CD.

Crohn's disease；Immunity-related GTPase family, M； Polymorphism; Meta-analysis

10.3969/j.issn.1009-4393.2013.36.001

貴州省衛生廳科學技術基金（gzwkj2012-1-032） 貴州省科技計劃（黔科合SY字[2013]3030號）

貴州 550002 貴州省人民醫院消化內科（ 崔德軍 王景林 黃博）