乙肝治療藥物的現況及研究進展

侯毅

宿州市食品藥品檢驗所，安徽 宿州 234000

我國約有1.2億乙肝病毒攜帶者，慢性患者達3000萬，由其引發而來的高致癌性更是威脅國民生命的一大殺手。長期以來，科學工作者傾心致力于乙肝治療藥物的研究與開發并取得了一定的成績。對于疾病發展的控制，由于尚未出現特效的治療藥物，目前國內外廣泛認可的方法是用藥物持久地抑制乙肝病毒復制。筆者希望醫患通過加深對藥物的了解增進其療效。

1 抗病毒藥物

1.1 免疫調節劑

1.1.1 干擾素 干擾素是由人體細胞產生的具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調節作用的糖蛋白，分三型——IFNα、IFN-β、IFN-γ，其中起抗病毒作用的為IFN-α。干擾素的抗病毒作用主要是通過干擾素與細胞膜上的干擾素受體結合，誘生多種抗病毒蛋白如2′5′寡腺苷酸合成酶(2′5′AS)、MX、蛋白激酶、磷酸二酯酶等，從而阻礙病毒核酸及蛋白的合成來抑制病毒復制[1]，同時干擾素還可以增強自然殺傷細胞、巨噬細胞和淋巴細胞的活力，增強抗病毒能力。對于HBeAg（乙肝表面抗原）陰性和陽性患者的治療效果相比較，其對HBeAg陽性的慢性乙肝患者的療效更明顯[2]。

傳統干擾素需要隔日肌肉注射,用藥很不方便。現已開發出了以佩樂能、派羅欣為代表的長效干擾素能在體內長時間維持治療濃度,減少注射次數(每周注射1次)起到“長效”的作用。而且干擾素不良反應大,當藥物處于谷濃度時又會出現病毒水平的反跳的現象；而當藥物達峰濃度時常常會出現發熱、肌痛、寒戰、頭暈和頭痛等不良反應[3]。

1.1.2 胸腺肽胸腺肽α1(thymosin-α，Tα1)Tα1為一種含28個氨基酸的人工合成的多肽，免疫調節作用較強，可增加IL-2高親和力受體及T細胞前體的數量，加強IL-2合成，提高機體清除HBV能力，具有減輕腫瘤壞死因子(TNF-α)的細胞毒作用[4]。實驗證明[6]Tα1在提高慢性重型乙型肝炎患者存活率，改善患者的肝功能方面有顯著作用。張國順[7]等人的研究還表明Tα1聯合乙肝疫苗治療慢性乙肝療效顯著。同時在治療慢性乙型肝炎結束后胸腺肽a1的病毒清除效應仍在繼續積累增加，可彌補拉米夫定不能直接清除HBV（乙肝病毒）的缺點。

1.1.3 左旋咪唑 左旋咪唑原是一種臨床應用多年的驅蟲劑，也有很強的免疫促進作用。該藥作為一非特異性免疫調節劑，主要作用于淋巴細胞，誘導早期細胞分化成熟成為功能性細胞并使功能失調的細胞恢復正常，同時能增強單核細胞的趨化和吞噬作用，激活巨噬細胞和粒細胞特動抑制因子，誘生內源性干擾素從而產生提高免疫和抗病毒療效[7]。

但口服給藥不良反應出現率高而且表現較嚴重。左旋咪唑擦劑經皮吸收良好并能在血中存在較長時間，也具有原左旋咪唑口服給藥的作用。林慶東等[8]人通過對50例慢性乙肝的治療，觀察到左旋咪唑擦劑不僅確有一定的抗病毒作用而且其副作用小，因此可作為慢性乙肝的治療用藥長期應用。

1.2 核苷類藥物

DNA病毒的DNA聚合或RNA病毒的逆轉錄酶是酶核苷類藥物的作用靶點。它們抑制病毒的復制的機理是模擬天然核苷結構競爭性作用于酶活性中心，嵌入正在合成的病毒DNA鏈中終止DNA鏈的延長[3]。

1.2.1 拉米夫定商品名“賀普丁”，該藥通過競爭性抑制HBV DNA聚合酶參與新的HBV DNA鏈合成過程以阻止新鏈合成，從而迅速顯著地抑制HBV DNA復制使病毒濃度下降，減輕肝臟炎癥，促進肝功能恢復，改善肝內微循環，提高肝血流量及營養物質供給，阻止肝纖維化的發展[9-10]。劉明[11]等對拉米夫定抗乙型肝炎病毒的療效觀察提示拉米夫定還能提高Pre-S1陰轉率及IL-2水平，可以減輕肝炎活動，防止發展至肝硬化和(或)肝細胞癌，延長患者的生存期。

拉米夫定也存在以下缺點:一、存在反跳，由于不抑制共價閉合環狀DNA（cccDNA），因此停藥后易反跳，故需長期服藥；二、長期服藥后病毒變異而發生耐藥現象，發生變異的種類主要為YMDD、YIDD和YVDD突變，病毒變異可能導致抗病毒治療失敗和惡化[12]。其中YMDD變異株產生是該藥耐藥的主要原因，據III期臨床研究顯示，該藥治療1年后從14%～32%的病例中檢測到YMDD變異株。

1.2.2 替比夫定 又名“素比夫”,替比夫定進入肝細胞內后經過磷酸化轉換為三磷酸替比夫定，然后發揮抗HBV的作用。替比夫定與天然的胸腺嘧啶競爭以抑制HBV反轉錄酶的活力,使HBV負鏈和正鏈DNA的合成分別受阻[13]。

替比夫定具有病毒耐藥發生率低、HBeAg血清轉換率高、可預測臨床療效、安全性良好、使用方便等特點，可以作為慢性乙肝患者抗病毒治療的一線選擇[14]。在同類抗乙肝病毒藥物中，替比夫定具有最高的乙肝病毒e抗原和e抗體血清轉換率和最好的安全性。替比夫定的抗病毒作用僅次于恩替卡韋，優于拉米夫定和阿德福韋[15]。

替比夫定誘導發生的耐藥與其他的左旋核苷類藥物如拉米夫定存在交叉耐藥的可能,但耐藥發生的概率相對更低。

1.2.3 恩替卡韋恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，在體內通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，而后與HBV DNA多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，抑制乙肝病毒多聚酶的所有活性包括多聚酶的啟動、前基因組逆轉錄負鏈的形成、HBV DNA正鏈的合成，作用全面而強大[16]。恩替卡韋適用于病毒復制活躍、ALT持續升高或有肝臟組織學顯示活動性病變的成人慢性乙型肝炎患者，因為其具有有極強的抑制HBV DNA的作用，能抑制拉米夫定耐藥株的復制[3]。引起恩替卡韋耐藥需要3個以上基因位點同時發生變異，因而具有高耐藥基因屏障的特性，核苷類藥物初治患者耐藥性極低[17]。

但是恩替卡韋在治療過程中較少出現乙肝病毒e抗原和e抗體的血清學轉換致使療程漫長，停藥時間難以確定。另外該藥在進行動物試驗研究過程中發現有一定的 “致癌性”，也使得部分醫生和患者使用起來有后顧之憂。

1.2.4 阿德福韋阿德福韋是單磷酸腺苷的核苷酸類似物，其作用靶位在P基因，在體內通過細胞激酶作用被磷酸化為具有活性作用的二磷酸阿德福韋，二磷酸阿德福韋抑制HBV DNA復制的作用[18]。

阿德福韋耐受良好，是所有核苷類抗病毒藥物中最便宜的一類。而且在出現拉米夫定耐藥的患者中阿德福韋能繼續有效地抑制變異株[19]，為慢性乙肝的治療開辟了新途徑。

阿德福韋可引起腎臟功能損害，目前只能使用較為安全的劑量：10毫克／天(治療的最佳劑量是每天30毫克)，這就使得其療效不盡如人意。

2 治療性疫苗

現已證實慢性乙肝患者免疫功能低下，尤其是特異性細胞毒T淋巴細胞反應無能和低下使得機體對HBV呈現免疫耐受而不能產生特異性免疫應答，因此不能有效清除HBV[20]。治療慢性乙型肝炎的抗病毒藥物雖然在一定程度上可以抑制HBV的復制但是由于免疫耐受而不能清除HBV，因此對治療HBV攜帶者的療效不佳使HBV攜帶者呈持續感染狀態。治療性疫苗正是可以干擾HBV感染者的這種免疫耐受狀態,其主要作用是打破慢性感染者體內免疫耐受狀態、重建或增強免疫應答，誘導細胞免疫應答。治療用疫苗依誘導細胞毒性T淋巴細胞(CTL)而將病毒清除，加之伴隨CTL而產生的細胞因子抑制病毒生長。

治療性乙型肝炎疫苗即重組乙肝表面抗原(rHBsAg)和高效價抗乙肝免疫球蛋白(HBIG)組成的免疫復合物。復旦大學上海醫學院分子病毒學國家重點實驗室聞玉梅院士等研制的HBsAg一抗HBs免疫復合物型治療性疫苗，多年的實驗研究發現其對乙型肝炎治療有一定的療效。免疫復合物型治療性疫苗的作用機制可能為:(1)抗原與抗體作用后凝集成較大的分子顆粒，更容易被抗原提呈細胞捕獲;(2)免疫復合物中抗體的FC段通過與抗原提呈細胞表面的FC受體結合，改變了抗原的提呈與加工過程;(3)免疫復合物可激活或促進多種淋巴因子釋放，促進抗原的加工并活化細胞毒性T淋巴細胞或TH細胞及促進抗體產生;(4)復合物可活化補體，促進有膜病毒的裂解;(5)免疫復合物本身可起佐劑的作用，增加抗原的免疫原性[21]。因此治療性乙肝疫苗在接種者體內引發機體免疫系統有效地產生細胞免疫和體液免疫。細胞毒性T細胞（CTL）清除胞內病毒，高效價抗體中和肝外病毒庫，限制感染擴散并阻斷重復感染，同時介導ADCC作用，雙管齊下達到徹底而長期殺毒抑毒的效果。

治療性疫苗的組成不像預防性疫苗那樣單純，它需要不斷調整組合以便打破免疫耐受，提高對乙肝病毒的特異性免疫反應，因此疫苗的穩定性、佐劑的選擇都有待時間的檢驗。

治療性疫苗尚處于試驗階段，我國自主研發的治療性乙肝疫苗現已通過一期臨床試驗(初步安全性試驗)正進入二期臨床試驗(有效與安全性的人體試驗研究)，如果順利的話還需要進行三期臨床試驗(大樣本、多中心研究)。如果三期試驗順利結束，試驗結果證實疫苗的安全性、有效性都令人滿意方可上市讓廣大患者使用。不過即使將來成功上市也不意味著僅靠疫苗就可以徹底治愈乙肝，疫苗仍需和藥物聯合應用方能獲得最佳療效。所以從患者角度來看，應當抓緊時間爭取最佳治療時機，不要消極等待新藥的面試以免造成無法彌補的后果。

3 其他

3.1 中藥成分

中藥治療肝炎注重整體調整，其作用機制主要有抗病毒、調節免疫及保肝，齊墩果酸、苦參素、聯苯雙酯等為其代表藥物。與西藥相比中藥在改善癥狀方面有著化學合成藥物不可替代的優勢。

齊墩果酸為四環三萜化合物，對四氯化碳引起的肝損傷具有明顯的保護作用，可促進肝細胞再生，防止肝硬化，以游離體和配糖體存在于多種植物中已成為臨床上常用的保肝藥物[3]。苦參素是從中藥苦豆子中提取的一種生物堿，有調控免疫、穩定肝細胞膜、阻斷肝細胞凋亡、防止肝纖維化等作用。研究發現苦參素可以在DNA復制水平直接抑制HBV合成[12]。

3.2 多肽類藥物

例如還原型谷胱甘肽和硫普羅寧。還原型谷胱甘肽為人體一種內源性解毒物質，具有抗自由基清除體內超氧陰離子、保肝、改善能量代謝等作用，有助于恢復肝細胞膜流動性，維護肝臟的合成和解毒功能。硫普羅寧為甘氨酸衍生物，能有效對抗HBV造成的肝損害，降低肝細胞線粒體膜ATP酶的活性，升高肝細胞內ATP含量，改善肝細胞線粒體形態和功能，活化肝細胞物質及能量代謝，近年來其已經成為治療各種急、慢性肝炎和酒精及其他化學物質所致中毒性肝損害的有效藥物[3]。

4 結語

慢性乙肝的治療絕不是單靠某種藥物就能一蹴而就的，由于每種藥物都存在自生的優點和不足，相同藥物于不同患者又可能產生迥異的療效，因此醫患必須充分了解藥物的性質以便制定出合理的治療方法和用藥方案。同時隨著科技的不斷發展，更多更好的藥物將被研發，現有藥物也會得到改善，慢性乙肝終會有被征服的一天。

[1]AraseY ,TsubaA ,SuzukYi ,etal.A pilots tudyo f thymosainlp halt herapy for chronic hepatitis B patients[J]. Intern Med,2003,42-(91406).:941

[2]MannMs P.Currenstt ate of interferotnh erapyin the treatmnet of chronic hepatitis B[J]. Semin Liver Dis,2002,22 Suppl 1:7-13.

[3]徐巍，蘇樂群，李宏健等.乙肝藥物治療的研究進展及臨床評價[J].中國醫院藥學雜志，2008，28（9）：737-739

[4]SarucM ,OzdeNn, TurkeNl ,etal.L ong-termo uycomoefs thymoinsalphal andi nterferoanl pha-2bc ombinattiohner apyin patientws ithh epatitisB e antige(nH BeAgn) egativceh ronihce patitBis[ J]. J PhamS ci,927():1386-1395

[5]薛紅安，牛迎花，劉拉羊等.胸腺素α 1 治療慢性重型乙型肝炎患者療效觀察[J]．胃腸病學和肝病學雜志，2004,13(5):540

[6]張國順，馮福民，袁聚祥等. 胸腺肽α1聯合乙肝疫苗治療慢性乙型肝炎療效觀察[J]．實用肝臟病雜志,2006,9(3):161—162

[7]李咸珠.淺談左旋咪唑的作用機理及臨床作用[J].贛南醫藥，1984，3：187

[8]林慶東，陳運芳.左旋咪唑擦劑治療慢性乙型肝炎臨床觀察.海南醫學，2006，17(5)：79

[9]錢智玲.拉米夫定治療活動性肝炎肝硬化探討[J].醫師進修雜志,2004,27(6):38-39.

[10]姚光弼,王寶恩,崔振宇等. 拉米夫定治療慢性乙型肝炎病人的長期療效[J]. 中華肝病雜志,1999,7(1):80-83

[11]劉明. 拉米夫定抗乙型肝炎病毒的療效觀察[J].包頭醫學，2007,31(4):197-198.

[12]徐文勝，王國俊，繆曉輝等。氧化苦參堿對HepG2．2.15細胞中乙型肝炎病毒DNA表達量的影響[J]。第二軍醫大學學報，2002，23(1)：72—73

[13]姚光弼. 替比夫定治療慢性乙型肝炎的應用[J]. 肝臟，2007，12(5)：434-436．

[14]韓蓓，汪榮生，張軍.替比夫定可作為慢性乙型肝炎患者一線治療[J]. 哈爾濱醫藥，2008，28（2）：18

[15]CraxiA ,CooksleyW G. Pegylatedin gterferonfos r chronich eaptitis B[J].Antiviral Res,2003,60:87-89.

[16]羅瑋敏，張迎春，劉中景等.恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的早期臨床觀察[J]. 臨川肝膽病雜志，2008，24（1）：26-27

[17]MelissKa O,AnnSa F L.Antiviraol ptionfso r thet reatmenotf chronic hepatitis B[J]. J Antimicrob Chemother,2006,6(57):1030-1034.

[18]WolterLsM ,NiesteHrsG ,MandDaE ,etal.Nucleoasindael ogufeosr chronic hepatitis B[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol,2001,13(12):10469.9-15

[19]曾民德，茅益民，姚光弼等.阿福得韋酯治療HBeAg陽性的中國慢性乙型病毒性肝炎患者52周的多中心臨床研究[J]. 中華傳染病雜志，2005，23（6）：387-394

[20]賀學新. 非核苷類似藥物在慢性乙肝治療中的應用[J]. 現代醫藥衛生，2008，24(5):717-718

[21]劉順愛，徐道振，張劍平等. 治療性乙型肝炎疫苗的免疫效應[J]. 中華肝臟病雜志，2006，14（12）：89-92