CD133與胃癌的研究進展※

管桂杰 代海平 姚慧欣 李淑蓮

CD133與胃癌的研究進展※

管桂杰 代海平 姚慧欣 李淑蓮

CD133；胃癌；腫瘤干細胞；靶向治療

近些年來，有關腫瘤干細胞的理論研究不斷深入，關于CD133在腫瘤中的研究也逐漸增多。本文就近幾年國內(nèi)外有關CD133在胃癌研究中的進展做一綜述。

1 CD133與胃癌的關系

CD133是一種新發(fā)現(xiàn)并越來越受到重視的干細胞表面抗原標志，屬prominin家族成員之一，其分子結構較為獨特，同時表達呈組織依賴性[1]。有文獻報道，CD133+細胞和腫瘤發(fā)生、轉移、侵襲、耐藥及復發(fā)均關系密切[2]，在CD133和消化系腫瘤的相關報道中，國內(nèi)對胃癌組織采用RT-PCR技術測得CD133在癌旁和原發(fā)組織間的差異具有統(tǒng)計學意義，提示CD133和胃癌產(chǎn)生密切相關。

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，世界范圍內(nèi)癌癥發(fā)病率占第4位，在腫瘤相關性死亡占第2位，嚴重威脅著人類的生存與健康[3]。臨床上大多數(shù)患者往往在中晚期出現(xiàn)癥狀才去醫(yī)院就醫(yī)，造成手術和化療后治療效果難以達到理想預期。為提高胃癌治愈率、降低死亡率，CD133對其早期診斷、治療具有十分重要的意義，對癌前病變更需采取經(jīng)濟有效的干預措施。因此，近年來癌前病變越來越受到關注，但目前有待發(fā)現(xiàn)較敏感和特異性的指標對其進行早期診斷及預后評價[4-5]。

目前對于胃腫瘤起始細胞的研究還處于起步階段，多數(shù)觀點是基于對現(xiàn)象的分析及理論的推測，缺乏實驗驗證及廣泛公認的結論。隨著研究的深入、技術方法的進步，對腫瘤起始細胞特異性標志物和相關信號轉導通路的揭示將對腫瘤早期診斷、轉移、復發(fā)、預防及預后判斷、篩選高效藥物起到重要實踐意義[6]。新提出的腫瘤干細胞理論為腫瘤起源提供了全新的闡述，而CD133目前己經(jīng)是一個很有價值的篩選腫瘤干細胞標志物。

2 CD133在胃癌研究中的進展

CD133最早被發(fā)現(xiàn)時是作為一種分離CD34+造血干細胞的表面標志，有關它的結構功能、表達、臨床病理、預后及生物學特性的研究已逐步深入，未來隨著分子生物技術的不斷發(fā)展，有望成為胃癌早期干預及治療新的基因靶點[7]。

2.1 CD133在癌前病變及胃癌中的表達唐畢鋒等[8]研究發(fā)現(xiàn)CD133和胃癌的發(fā)生密切相關，其表達在癌旁及原發(fā)組織間存在差異性。胃癌組織中的CD133表達比正常組織高，該實驗也觀察到某些組織的正常腺上皮細胞存在CD133的點彩狀表達，具體機制尚待進一步研究[9]。有研究認為CD133在胃癌組織中的表達率明顯高于正常胃部組織，其在胃癌組織中的表達與患者年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤部位均無關。CD133的表達隨腫瘤細胞分化程度的降低、腫瘤浸潤深度加深、TNM分期遞增、淋巴結轉移數(shù)目增多而升高。

薛英明等采用RT-PCR和免疫組化法檢測30余例胃癌患者切除的胃癌組織和癌旁正常組織中CD133的表達情況。實驗發(fā)現(xiàn)CD133 mRNA在原發(fā)胃癌組織及癌旁組織表達的相對灰度值差異有統(tǒng)計學意義；胃癌組織中CD133 mRNA的表達在腫瘤直徑大小、淋巴結有無轉移和血管內(nèi)皮生長因子-C陽性、陰性間差異有統(tǒng)計學意義，在性別、年齡、組織分化、浸潤深度和TNM分期方面比較無統(tǒng)計學意義。CD133 mRNA的表達與胃癌發(fā)生及轉移有相關性，對胃癌診斷及判斷預后有一定意義[10]。

胃癌患者CD133的表達情況按是否有淋巴結轉移分兩組進行比較，提示CD133與胃癌患者是否有淋巴結轉移有關。Beya等[11]證明腫瘤轉移很有可能是腫瘤干細胞引起。Saikawa等[12]認為胃癌是一種干細胞疾病。Ishigami等[13]研究認為CD133比起侵襲性是一個更好的預測患者術后生存率的指標。研究發(fā)現(xiàn)在36例患者中去甲基化CD133的有14例，并且發(fā)現(xiàn)患者腫瘤的體積及侵襲范圍相比甲基化的患者都小[14]。揭示CD133甲基化后其侵襲性可能有所降低，給研究提出了新問題。

汪家敏研制了新型鼠抗人CD133-2單克隆抗體mAbs6B3對CD133-2表達的細胞株U937及SW480在體外有一定促進增殖的作用，考慮CD133不僅是細胞表面的簡單標志，其應該具有一定的生物學功能，一方面有助于對CD133-2分子功能的研究，也為腫瘤干細胞的研究提供了嶄新的工具[15]。

2.2 CD133和胃腸道腫瘤的臨床病理及預后的關系胃癌患者的術后生存時間與CD133在胃癌中的表達情況密切相關，是胃癌術后生存時間的獨立預后因子。李亞卓等[9]研究了多例癌旁正常組織中CD133的表達及其與臨床病理特征之間的關系，發(fā)現(xiàn)CD133陰性表達組患者術后生存時間要長于陽性表達組，考慮腫瘤組織中CD133+細胞越多，含有的癌干細胞就越多。有研究發(fā)現(xiàn)CD133表達對胃癌術后5年生存率影響的單因素分析表明，CD133-胃癌術后五年生存率要顯著高于CD133+，CD133表達與胃癌術后五年生存率呈負相關性。CD133+與CD324-聯(lián)合表達的患者預后更差，這對胃癌患者預后評估具有一定參考意義。

2.3 CD133與胃腸道腫瘤干細胞之間的關系腫瘤干細胞是腫瘤組織中的一小群數(shù)量稀少，生長緩慢，能夠自我更新并有較強的增殖和多項分化潛的細胞，有較強的成瘤能力。在多種腫瘤干細胞的分離及鑒定中CD133起到了越來越重要的作用。

CD133作為第一個有膜外成分的腫瘤干細胞受體，在利用CD133進行腫瘤干細胞的靶向治療上，人們對其表示了高度的關注。胡珊珊[1]認為，消化系統(tǒng)腫瘤中含有CD133+細胞，這類細胞被認為是腫瘤干細胞，因為其具有干細胞的一些特性，能在體外進行分離培養(yǎng)，具有自我更新能力、分化潛能和致瘤性。CD133可能是消化系腫瘤干細胞的表面標志物之一，研究證明，在多種腫瘤的干細胞表面發(fā)現(xiàn)CD133特異性的存在，是一種特異性的腫瘤標記物，所以，可將其作為靶向性殺死腫瘤干細胞的分子靶點，可作為腫瘤治療的分子靶向標志，為腫瘤治療提供研究的方向。

2.4 幽門螺桿菌對CD133表達水平的影響CD133在慢性胃炎至胃癌的發(fā)展過程中表達上調(diào)，提示CD133可能在胃癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，幽門螺桿菌可能為誘發(fā)CD133表達上調(diào)的因素之一。

目前幽門螺桿菌(Hp)感染被認為是與胃癌發(fā)生發(fā)展關系最為密切的病因之一，被認為是人類胃癌發(fā)生的I類致癌因子。研究發(fā)現(xiàn)，在發(fā)達國家中Hp平均感染率達60%～80%，而在發(fā)展中國家只有20%～40%，男女比例是2：1。Hp感染率雖然很高，但常在人體內(nèi)長期潛伏，只有部分患者出現(xiàn)癥狀，大部分僅表現(xiàn)為無癥狀的慢性胃炎[16]。對Hp感染人群和非感染人群癌組織中CD133的表達情況進行對比，發(fā)現(xiàn)被Hp感染患者的癌組織中CD133陽性細胞數(shù)目明顯多于HP-患者，因此考慮Hp感染與CD133表達有正相關關系[17]。此前，Hp可通過不同途徑導致細胞惡變在多項實驗研究中均被證明，說明Hp和胃癌密切相關，但至今，Hp導致CD133表達上調(diào)的具體機制尚不明確，有待進一步研究。

3 結束語

CD133作為多種實體腫瘤干細胞表面的特異性標志物，在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用，未來可將其作為一種新分子靶點，用于篩選并特異性殺傷腫瘤干細胞，直至殺死腫瘤細胞。近年來隨著腫瘤干細胞理論的不斷進步完善，CD133在腫瘤干細胞的分離奠定中也越來越被關注。除此之外，隨著CD133+細胞在腫瘤靶向治療中的研究越來越多，信號傳導，免疫逃逸及耐藥性和生物治療的研究也成為近幾年的熱點[18-21]。目前，關于表面標志物CD133的研究仍處于初級階段，隨著對CD133在胃癌中的表達情況研究，必然會加深對胃癌發(fā)生機制和規(guī)律的研究，將來在篩選抗腫瘤干細胞藥物、研制新疫苗和尋找新的分子基因治療靶點等方面可能有所突破，并可為將來胃腸道腫瘤的靶向治療提供新的方向，為最終治療惡性腫瘤提供新的途徑。

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R735.2

A

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牡丹江醫(yī)學院紅旗醫(yī)院病理科，黑龍江牡丹江 157011

黑龍江省衛(wèi)生廳科研課題（2011-312）

代海平，女，碩士，研究方向：臨床病理。電話：18946390822；E-mail：songerma@126.com。