血栓彈力圖評價缺血性腦血管病患者服用不同小劑量阿司匹林療效

溫宏峰， 李繼來， 王培福， 杜繼臣

血栓彈力圖評價缺血性腦血管病患者服用不同小劑量阿司匹林療效

溫宏峰， 李繼來， 王培福， 杜繼臣

抗血小板藥物能顯著降低非心源性腦缺血性卒中或TIA患者再次嚴重血管事件的發生率［1］。阿司匹林和氯吡格雷是經循證醫學證實可常規應用的抗血小板聚集藥，2010年中國缺血性卒中或TIA發作二級防治指南及2011年AHA/ ASA關于缺血性卒中或TIA發作患者卒中預防指南指出:對于非心源性缺血性卒中和TIA的抗栓治療，氯吡格雷75mg和阿司匹林50mg～325mg均可作為首選藥物［2，3］。但兩個指南均未闡明阿司匹林在規定范圍內(50mg～325mg/d)變動時，其劑量與療效及安全性的關系。在本研究中我們使用血栓彈力圖(Thrombelastography，TEG)血小板圖來評價服用不同小劑量阿司匹林(100mg，300mg)后血小板抑制情況而間接評價其療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2010年6月～2012年6月我院門診和住院新發和既往腦梗死或TIA的男女患者共160例。入選標準:(1)年齡50～80歲，平均年齡66.2±11.2歲，男性90例，女性70例。(2)腦梗死診斷符合中華醫學會神經病學分會腦血管病學組制定的標準，采用我國缺血性卒中亞型(Chinese ischemic stroke subclassification，CISS)分型方法對腦梗死進行分型，只對大動脈粥樣硬化型(large artery atherosclerosis，LAA)及穿支動脈型(perforating artery disease，PAD)進行研究。排除標準:(1)年齡＜50歲，或＞80歲;(2)有血液病或出血傾向者，活動性潰瘍;(3)血小板＜100×109/L，纖維蛋白原水平＜1.5g/L或有抗凝及抗血小板禁忌者;(4)嚴重肝、腎功能損害，嚴重心力衰竭(NYHAIV級)、未經控制的3級高血壓;(5)既往對阿司匹林等抗血小板藥物有嚴重過敏史;(6)正在或2w內使用口服抗凝藥、血小板藥物(包括華法令、噻氯匹定)及非甾體類抗炎藥物。將160例患者按就診順序隨機分到兩個實驗組，即:阿司匹林100mg組;阿司匹林300mg組。

1.2 研究方法 用血栓彈力圖分次測得各受試者在治療隨訪期間不同時間點:服藥前、服藥后7d、6個月、1年，花生四烯酸(arachidonic acid，AA)途徑誘導的血小板抑制率，進行各時間點橫斷面比較，并縱向比較兩個組別服藥前和服藥后不同時間點抑制率差異。隨訪期間，全部患者依從性好，無脫落。

1.3 血小板抑制率檢測方法 為美國Haemoscope血栓彈力圖儀，型號:GE5000。試劑:AA、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)，均為美國Haemoscope產品。藥品:阿司匹林(100mg，德國拜耳醫藥保健公司生產)。方法:用含32g/L枸櫞酸鈉0.4ml抗凝的真空采血管和肝素鈉真空采血管晨起空腹分別采血2.7ml和3ml，3h內完成血小板抑制率測定。儀器檢測的4個通道中，通道1內加入20μl 3.8%氯化鈣和枸櫞酸鈉管血樣，通道2、3、4加入激活物和肝素化管血樣，以10μmol/L ADP和以0.5g/L AA不同誘導劑上機測定血小板抑制情況，結果用百分率表示。

1.4 統計學處理 應用SPSS 13.0統計軟件作統計學分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，計量資料采用t檢驗。計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 兩組治療前在年齡、性別構成、血脂、血小板計數、NIHSS評分等方面比較差異無統計學意義(P＞0.05)(見表1)。

2.2 兩組內不同時期血小板抑制率縱向比較 兩組服藥前與服藥后各時間點比較均有統計學意義(P＜0.05)，服藥后100mg組抑制率趨勢逐步減低，而300mg組有輕度遞增趨勢。

2.3 兩組不同時間點兩兩橫斷面比較 血小板抑制率在服藥前、服藥后7d、6個月，均無統計學意義(P＞0.05)，而服藥后1年有統計學意義(P＜0.05)。兩組中，100mg組抑制率低于50%者10例，300mg組5例，300mg組1年內發生消化道潰瘍出血2例，100mg組則沒有。各組AA途徑誘導的血小板抑制率(見表2)。

3 討論

應用血小板功能試驗監測抗血小板藥物治療心腦血管疾病的效果正在引起臨床越來越多的重視，其目的是選擇不同種類或最佳劑量的藥物來預防或治療血栓形成，并且使藥物引起的出血副作用發生率降到最低，但目前仍缺乏一個公認的可信度高的檢測手段。2005年美國Haemoscope公司研發出TEG血小板圖技術，已得到美國FDA批準，能為臨床抗血小板藥物應用的評估提供信息。另外，目前尚缺乏一個大規模臨床試驗來證明阿司匹林在100～300mg之間變動時是否有不同的療效及相關藥物抵抗情況。血小板聚集的抑制可以通過抑制環氧化酶減少血栓素 A2(thromboxane A2，TXA2)生成途徑，也可以通過抑制ADP受體途徑，血栓彈力圖AA途徑誘導的和ADP途徑誘導的血小板抑制率就是利用以上原理，而阿司匹林主要是通過AA途徑來起作用。從表2可以看出各組服藥前與服藥后各時間點比較P值均小于0.05，說明單獨服用阿司匹林能起到明顯的抗血小板作用;兩組服藥后不同時間點兩兩橫斷面比較，隨著劑量遞增，抑制率略呈遞增關系，說明劑量由100mg逐步增加至300mg時，藥效有增加，但短期內(＜6月)差異并不顯著，既往類似的一項研究也未能證明阿司匹林在30～325mg之間變動時有明確的劑－效關系［4］。阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)目前尚無明確定義，按照血栓彈力圖檢測用1mmol/L AA檢測血小板抑制率低于 50%認定為 AR［5］。本研究100mg組服藥后抑制率低于50%者10例，300mg組5例。除了基因多態性等不可控因素外，藥物依從性差［6］和用量不足是發生阿司匹林和氯吡格雷抵抗的重要原因，有人提出，部分患者對阿司匹林呈劑量依賴型［7，8］，小劑量服用阿司匹林是產生AR的一個獨立危險因素，可以通過增加阿司匹林劑量來減少AR［9］，此前一項研究揭示了每天服用低于100mg以下劑量同每天服用150mg或300mg劑量的阿司匹林比較時有較高的抵抗率［7］。但也有報道在低劑量范圍內AR抵抗呈現為非劑量－依賴型［10］，而增加阿司匹林的劑量并不能減少心腦血管事件的風險，反而會增加副作用。有報道每天服用阿司匹林300mg出血風險為4.0%～4.9%，而每天服用阿司匹林100mg出血風險則降為2.0%～2.5%。本研究提示阿司匹林隨著劑量的增加，抵抗數減少，印證了可能存在劑量依賴，但劑量增加也的確增加了出血風險，如300mg組有2例潰瘍出血。AR還可能是時間依賴性的，延長阿司匹林治療時間會使血小板對阿司匹林不敏感性降低［11］。本研究提示隨著時間推移，300mg組抑制率有逐步增加趨勢，而100mg組抑制率則有逐步減低趨勢，體現了二者不一致性，1年后兩組抑制率比較已有顯著性差異。有報道AR患者也可從氯吡格雷獲益，這就為臨床更換或聯合用藥成為可能。阿司匹林+氯吡格雷能從兩條途徑抑制血小板聚集，能達到雙重抑制血小板作用，且氯吡格雷能夠增強阿司匹林的效果［12］。對于支架植入術后的、急性冠脈綜合征的患者，建議阿司匹林和氯吡格雷聯合服用，但同樣也增加了消化道出血的風險。本研究僅僅圍繞中美兩個最新指南，并基于二指南的細微差異之處及未進一步闡明的地方(小劑量阿司匹林在50～325mg范圍內變動)為切入點，通過血栓彈力圖對血小板功能的評價，結合臨床終點事件，進一步評價不同劑量阿司匹林在抗血小板療效和安全性之間的差異及藥物抵抗情況，使抗血小板治療不在盲目。每位患者在有效監測下的個體化應用抗血小板藥物，能使其在治療和預防血栓方面得到最大限度的正獲益。

表1 兩組病例臨床資料基線對比(±s)

表1 兩組病例臨床資料基線對比(±s)

兩組各要素基線比較P＞0.05

組別 例數 年齡(歲) 男/女 LDL－C(mmol/dl) 血小板(×109/L) NIHSS評分(分)阿司匹林100mg組阿司匹林300mg組80 80 65.6±10.52 67.3±12.21 47/33 43/37 2.1±0.6 2.2±0.5 248.56±66.8 252.61±54.2 9.30±1.56 9.82±1.72

表2 各組AA途徑誘導的血小板抑制率(±s)

表2 各組AA途徑誘導的血小板抑制率(±s)

兩組服藥前與服藥后各時間點抑制率比較*P＜0.05;兩組服藥前、服藥后7d、6個月各時期橫斷面比較P＞0.05;兩組服藥后1年橫斷面比較△P＜0.05

組別 例數 服藥前(%) 服藥后7d(%) 服藥后6個月(%) 服藥后1年(%)阿司匹林100mg組阿司匹林300mg組80 80 10.8±16.3 11.7±13.5 90.6±18.2* 91.8±16.8* 86.8±24.2* 92.5±22.6* 76.6±12.8* 93.8±18.6＊△

［1］Connolly SJ，Pogue J，Hart R，et al.Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events(ACTIVE W):a randomised controlled trial［J］.Lancet，2006，367 (9526):1903－1912.

［2］中華醫學會神經病學分會腦血管病學組缺血性腦卒中二級預防指南撰寫組.中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2010［J］.中華神經科雜志，2010，43(2):154－160.

［3］Furie KL，Kasner SE，Adams RJ，et al.Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack:a guideline for healthcare professionals from the American heart association/American stroke association［J］.Stroke，2011，42(1):227－276.

［4］Dippel DW，Van Kooten F，Leebeck FW，et al.What is the lowest dose of aspirin for maximum suppression of in vivo thromboxane production after a transient ischemic attack or ischemic stroke［J］.Cerebrovascular Disease，2004，17(4):296－302.

［5］Tantry US，Bliden KP，Gurbel PA.Overestimation of platelet aspirin resistance detection by thrombelastograph platelet mapping and validation by conventional aggregometry using arachidonic acid stimulation［J］.J Am Coll Cardiol，2005，46(9):1705－1709.

［6］Cuisset T，Frere C，Quilici J，et al.Aspirin noncompliance is the major cause of aspirin resistance in patients undergoing coronary stenting［J］.Am Heart J，2009，157(5):889－893.

［7］Lee PY，Chen WH，Ng W，et al.Low－dose aspirin increases aspirin resistance in patients with coronary artery disease［J］.Am J Med，2005，118(7):723－727.

［8］Hart RG，Leonard AD，Talbert RL，et al.Aspirin dosage and thromboxane synthesis in patients with vascular disease［J］.Pharmacotherapy，2003，23(5):579－584.

［9］Weber AA，Przytulski B，Schanz A，et al.Towards a definition of aspirin resistance:a typological approach［J］.Platelets，2002，13(1):37－40.

［10］Schwartz KA，Schwartz DE，Ghosheh K，et al.Compliance as a critical consideration in patients who appear to be resistant to aspirin after healing of myocardial infarction［J］.Am J Cardiol，2005，95(8):973－975.

［11］Pulcinelli FM，Pignatelli P，Celestini A，et al.Inhibition of platelet aggregation by aspirin progressively decreases in long－term treated patients［J］.J Am Cardiol，2004，43(6):979－984.

［12］Mirkel A，Peyster E，Sundeen J，et al.Frequency of aspirin resistance in a community hospital［J］.Am J Cardiol，2006，98(5):577－579.

1003－2754(2013)06－0554－02

R743.3

2013－04－08;

2013－05－29

(航天中心醫院神經內科，北京100049)

通迅作者:王培福，E－mail:pfuwang@163.com

短篇與個案報告