MELAS綜合征1例診治經(jīng)過(guò)并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王心慧， 韓藝華， 陳嘉峰

MELAS綜合征1例診治經(jīng)過(guò)并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王心慧， 韓藝華， 陳嘉峰

線粒體腦肌病(mitochondrial encephalomyopathy)是由于線粒體DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)或核DNA(nucleus DNA，nDNA)缺陷導(dǎo)致的線粒體結(jié)構(gòu)和功能障礙、使ATP生成不足而引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉疾病。其中線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke－like episodes，MELAS)綜合征是最常見(jiàn)的類型［1］，該病以線粒體肌病、腦病、乳酸酸中毒和反復(fù)卒中樣腦部損害為臨床表現(xiàn)［2］。線粒體遺傳病是近40多年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一個(gè)新疾病體系，該組疾病確診率不高，臨床癥狀緩解、加重交替出現(xiàn)，且病史較長(zhǎng)、隨訪困難，目前尚缺乏特異性的治療手段。本文報(bào)道1例在我院確診并隨訪4個(gè)月的MELAS患者，探討該病的診斷思路及抗癲癇藥物、精氨酸、輔酶Q10和多種維生素對(duì)于MELAS治療的有效性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 男性，28歲，因言語(yǔ)笨拙、反應(yīng)遲鈍4d于2013年1月11日入院。患者于入院前4d無(wú)明顯誘因出現(xiàn)語(yǔ)言笨拙，表現(xiàn)為部分詞語(yǔ)發(fā)音異常，語(yǔ)言欠流利，對(duì)事物命名障礙，反應(yīng)遲鈍，記憶力下降。既往:發(fā)作性頭痛病史20余年，加重半年;曾因過(guò)度勞累后突然暈倒兩次，意識(shí)不清10余分鐘后自行緩解;糖尿病病史4年，口服藥物降糖效果不佳;聽(tīng)力進(jìn)行性下降3年(曾被診斷為神經(jīng)性耳聾);感冒病史1w，表現(xiàn)為鼻塞、咳嗽。家族史:患者小姨、小舅均因糖尿病早年去世。查體:身材矮小(身高158cm，體重51kg)，毛發(fā)較密集。神經(jīng)系統(tǒng)查體:神清，反應(yīng)遲鈍，言語(yǔ)欠流利，查體欠配合，不完全感覺(jué)性失語(yǔ)及命名性失語(yǔ)，定向力、計(jì)算力、記憶力下降。眼底未見(jiàn)異常。四肢腱反射對(duì)稱減弱，淺深感覺(jué)查體不配合，余查體未見(jiàn)明顯異常。

1.2 診治經(jīng)過(guò)及輔助檢查 患者入我科后因頻發(fā)頭痛，行2h腦電(入院當(dāng)天)示:清醒期左側(cè)顳區(qū)見(jiàn)中高幅尖慢波及不規(guī)則δ活動(dòng)，提示部分性發(fā)作腦電圖特點(diǎn)。入院第4天晨患者自述左眼疼痛，中午約11時(shí)患者突然頻發(fā)抽搐，表現(xiàn)為頭往右側(cè)偏斜，雙眼向右側(cè)凝視，四肢強(qiáng)直，口吐白沫，伴尿失禁，發(fā)作間期患者意識(shí)朦朧，給予地西泮靜推，患者無(wú)好轉(zhuǎn)。12:45抽搐再次發(fā)作，患者抽搐2min時(shí)突然出現(xiàn)呼吸頻率不規(guī)則，隨后出現(xiàn)心跳驟停，給予球囊輔助呼吸、心臟按壓。約5min后呼吸、心率恢復(fù)，急查血?dú)猓琾H:6.80，PCO235mmHg，PO2323mmHg，Glu16.3mmol/L。急檢血常規(guī):白細(xì)胞17.85×109/L，中性粒細(xì)胞百分比0.87。當(dāng)日患者共抽搐11次，抽搐間期意識(shí)不清，診斷為癲癇持續(xù)狀態(tài)。予以安定及丙戊酸鈉持續(xù)靜脈泵入、左乙拉西坦鼻飼后患者未再抽搐;應(yīng)用碳酸氫鈉150ml多次靜點(diǎn)后患者代謝性酸中毒無(wú)明顯改善，乳酸依然處于較高水平;患者血象及體溫高，給予頭孢米諾。次日行腰椎穿刺術(shù)及腦脊液檢查未見(jiàn)異常。行24h腦電檢查示:(1)背景泛化δ波活動(dòng)，睡眠分期不明顯，提示腦功能異常(全腦性可能大);(2)發(fā)作間期未見(jiàn)典型癲癇放電及局灶性慢活動(dòng)。頭部MRI示左側(cè)顳頂枕葉、側(cè)腦室旁異常信號(hào)。MRA未見(jiàn)明顯異常。患者入院后監(jiān)測(cè)其血?dú)獍l(fā)現(xiàn)血中乳酸濃度較高且難以糾正，與血pH變化不平行，加之患者年紀(jì)較輕、有多年偏頭痛病史、身材矮小和神經(jīng)性耳聾，母系有糖尿病家族史，考慮該患代謝性腦病可能性大。行肌肉(左臂肱二頭肌)活檢，病理所見(jiàn):恒冷切片中肌纖維大小不等，正常肌纖維直徑在70μm左右，萎縮肌纖維直徑30μm左右，偶見(jiàn)壞死肌纖維，部分肌細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)RRF。病理診斷:線粒體腦肌病。結(jié)合該患病史體征及輔助檢查，診斷為線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(MELAS)綜合征。給予精氨酸、B族維生素、維生素C、維生素E、輔酶Q10治療。患者抽搐發(fā)作次數(shù)逐漸減少，第5天后神智轉(zhuǎn)清。患者入院后第14天行2h腦電檢查示清醒期右側(cè)額－顳區(qū)見(jiàn)髙幅尖慢波及2～2.5Hz不規(guī)則的δ波。頭部MRI及波譜分析示:(1)與2w前頭部核磁檢查相比，病灶范圍減少;(2)右側(cè)枕部硬膜局限性增厚;(3)輕度腦萎縮;(4)乳酸波譜改變不明顯。肌電圖檢查未見(jiàn)明顯異常。患者入院治療18d后病情好轉(zhuǎn)出院。出院時(shí)僅遺留不完全感覺(jué)性失語(yǔ)及命名性失語(yǔ)，反應(yīng)遲鈍，定向力、計(jì)算力、記憶力下降。

1.3 隨訪 患者自確診為MELAS綜合征至今已有4個(gè)月，患者出院后口服維生素B1、B2、B6、甲鈷胺片、維生素C、E、煙酸片，輔酶Q10常規(guī)治療。在此過(guò)程中患者反應(yīng)力、記憶力逐漸提高，頭痛發(fā)作頻率較前減少。但皮膚略有瘙癢，性格暴躁易怒，且出現(xiàn)了活動(dòng)后肌肉無(wú)力、休息后好轉(zhuǎn)的現(xiàn)象。出院后2個(gè)月時(shí)患者出現(xiàn)一次夜間睡眠時(shí)抽搐，表現(xiàn)為雙眼上視、口吐白沫、四肢屈曲抖動(dòng)，持續(xù)2～3min后自行緩解。此后加用左乙拉西坦500mg，每日兩次，至今抽搐未再發(fā)作，頭疼癥狀消失。

2 結(jié)果

2.1 病史及臨床表現(xiàn) 患者年輕、身材矮小、有糖耐量異常、多年不規(guī)則頭痛病史、運(yùn)動(dòng)不耐受、進(jìn)行性的聽(tīng)力下降;就診時(shí)有無(wú)明顯誘因的言語(yǔ)笨拙、反應(yīng)遲鈍，及突發(fā)的癲癇持續(xù)狀態(tài);其母親家族成員有糖尿病等相關(guān)病史。

2.2 頭部MRI結(jié)果 2013年1月16日示左側(cè)顳頂枕葉、側(cè)腦室旁異常信號(hào)(見(jiàn)圖1)。2013年1月29日復(fù)查: (1)左側(cè)顳頂枕葉、側(cè)腦室旁異常信號(hào)，與之前頭核磁檢查相比，病灶范圍減少(見(jiàn)圖2);(2)右側(cè)枕部硬膜增厚;(3)腦室增大、腦溝增寬，輕度腦萎縮;(4)波譜分析未見(jiàn)明顯異常。

2.3 肌肉(左臂肱二頭肌)活檢 病理所見(jiàn):恒冷切片中肌纖維大小不等，正常肌纖維直徑在70μm左右，萎縮肌纖維直徑30μm左右，偶見(jiàn)壞死肌纖維，部分肌細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)RRF (見(jiàn)圖3、圖4、圖5、圖6)。

2.4 血乳酸濃度變化 患者抽搐發(fā)作后監(jiān)測(cè)其血?dú)猓l(fā)現(xiàn)患者血中乳酸濃度較高且難以糾正，與血pH變化不平行(見(jiàn)表1)。

2.5 治療 自患者被確診為MELAS綜合征后，給予口服維生素B1、B2 10mg，維生素B6 20mg，甲鈷胺片0.5mg，煙酸片50mg，維生素C、E100mg，輔酶Q10 10mg，每日3次。出院2個(gè)月后抽搐發(fā)作1次，加用左乙拉西坦500mg，每日2次后至今未再發(fā)作。

表1 患者抽搐后時(shí)間、意識(shí)與血?dú)庾兓?/p>

3 討論

3.1 在臨床診斷過(guò)程中，有以下情況者應(yīng)考慮MELAS青年患者、身材矮小、有糖耐量異常、多年不規(guī)則頭痛病史、運(yùn)動(dòng)不耐受、進(jìn)行性的聽(tīng)力下降以及突發(fā)的卒中樣表現(xiàn)，如精神障礙、智力低下、肢體癱瘓、皮質(zhì)盲、癲癇和嘔吐等，其母系家族成員中有糖尿病等相關(guān)病史。輔助檢查:發(fā)作期行頭部MRI檢查，T2和DWI像可顯示沿腦回分布的皮質(zhì)和皮質(zhì)下出現(xiàn)的高信號(hào)，T1像呈現(xiàn)低信號(hào)，這種改變稱為“層狀壞死”，為本病特征性影像學(xué)改變［3］;且這種影像學(xué)改變與腦血管支配分布不一致，尤其是這種改變經(jīng)數(shù)月后可完全消失，再?gòu)?fù)發(fā)時(shí)這種特征的改變又可出現(xiàn)在另一部位的皮質(zhì)。高度懷疑本病的患者建議行肌肉活檢，線粒體肌病最突出的病理特征是肌膜下或肌纖維內(nèi)可見(jiàn)紅染物聚積，這些纖維被稱之為破碎紅纖維(RRF)。這是一非特異性的病理改變，除見(jiàn)于線粒體肌病外，還可見(jiàn)于多發(fā)性肌炎/皮肌炎(PM/DM)、包涵體肌炎、脊髓性肌萎縮(SMA)及正常老年人，但數(shù)量一般較少［4］。在線粒體腦肌病中RRF數(shù)目一般超過(guò)肌纖維總數(shù)的4%時(shí)對(duì)診斷有重要價(jià)值［5］。此外，線粒體腦肌病患者肌肉活檢 SDH染色可見(jiàn)破碎藍(lán)纖維(ragged－blue fibers，RBF)，有時(shí)鏡下可觀察到琥珀酸脫氫酶高反應(yīng)性血管(strongly succinate dehydrogenase reactive vessels，SSV)。

3.2 對(duì)于糾正代謝性酸中毒 該患抽搐發(fā)作后4d一直處于昏睡－淺昏迷狀態(tài)，在此過(guò)程中其pH偏低，乳酸偏高。盡管對(duì)于乳酸酸中毒時(shí)是否應(yīng)用堿性藥物(如NaHCO3)仍有爭(zhēng)論，但當(dāng)動(dòng)脈血pH＜7.2時(shí)，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的后果:如心臟收縮力減弱、心排出量降低、小動(dòng)脈擴(kuò)張、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、各種心律失常，肝、腎血流量減少，肺血管阻力增加，甚至發(fā)生ARDS，各種藥物的不良反應(yīng)更加明顯。因此，不論酸中毒的病因?yàn)楹危瑒?dòng)脈血pH＜7.2時(shí)，需應(yīng)用堿性藥物［6］。但并非一定要將pH糾正至7.4，尤其對(duì)于乳酸偏高的代謝性酸中毒患者。因?yàn)槿硌豕┗謴?fù)及代謝所需輔酶、中間產(chǎn)物補(bǔ)充后，乳酸生成減少、清除增多，乳酸轉(zhuǎn)化為葡萄糖、CO2和水時(shí)，酸血癥隨之自行糾正。在乳酸完全清除前糾正pH至正常，則乳酸代謝后pH可能會(huì)高于正常，即反跳性堿化現(xiàn)象［7］。患者抽搐后第8、9天pH偏高，考慮為該原因所致。

3.3 控制癲癇癥狀的藥物 丙戊酸(valproic acid， VPA)是一類廣譜抗癲癇藥物，但有關(guān)丙戊酸導(dǎo)致MELAS患者癲癇發(fā)作加重的現(xiàn)象近年來(lái)國(guó)際上已經(jīng)有報(bào)道。Lam CW等［8］和Lin CM［9］等分別報(bào)道了A3243G突變的MELAS患者在應(yīng)用丙戊酸治療后癲癇癥狀加重的現(xiàn)象，停用該藥后臨床癥狀減輕。這提示我們?cè)谥委熅€粒體腦肌病患者時(shí)應(yīng)慎用丙戊酸。關(guān)于丙戊酸鈉導(dǎo)致MELAS患者癲癇癥狀加重的原因尚不清楚，可能是丙戊酸對(duì)線粒體具有損傷作用，這種損傷主要表現(xiàn)在以下兩個(gè)方面:(1)可以改變線粒體膜的結(jié)構(gòu); (2)丙戊酸鹽能通過(guò)減少細(xì)胞色素aa3、抑制復(fù)合體Ⅳ質(zhì)子泵，導(dǎo)致線粒體呼吸功能降低。它除了通過(guò)上述機(jī)制干擾線粒體呼吸鏈外，還可以引起肉堿吸收障礙，加重肌陣攣［10］。因此，在懷疑患者為本病后應(yīng)立即停用丙戊酸鈉。左乙拉西坦(Levetiracetam，LEV)也是研究較多的一種藥物。有報(bào)道LEV可緩解腦缺氧和腦炎后肌陣攣［11］。該患者在癲癇持續(xù)狀態(tài)后10d應(yīng)用左乙拉西坦，抽搐未再發(fā)作。

除應(yīng)用抗癲癇藥物的外，可使用精氨酸治療MELAS的癲癇癥狀。Toribe Y等［12］報(bào)道L－精氨酸對(duì)治療1例頑固的MELAS癲癇持續(xù)狀態(tài)(給予傳統(tǒng)抗驚厥藥物不能有效控制)有效，可顯著縮短癲癇持續(xù)時(shí)間。此外L－精氨酸對(duì)改善卒中樣發(fā)作癥狀也有效。Kubota等報(bào)道［13］在MELAS卒中樣發(fā)作急性期給予L－精氨酸治療后，卒中樣癥狀改善，磁共振波譜分析顯示頂葉皮層乳酸峰降低、N－乙酰天門冬氨酸(NAA)峰正常，這提示L－精氨酸可改善線粒體能量狀態(tài)及細(xì)胞活力。Koga等［14］指出，急性期靜脈給予L－精氨酸、發(fā)作間期口服L－精氨酸均可減少發(fā)作頻率、改善癥狀，這種作用可能是通過(guò)改善內(nèi)皮功能實(shí)現(xiàn)的。

3.4 線粒體病的雞尾酒療法 Lizuka和Sakai［15］提出了非缺血性神經(jīng)血管細(xì)胞學(xué)說(shuō)，該學(xué)說(shuō)認(rèn)為神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的線粒體代謝異常是頭痛和癲癇發(fā)作的始動(dòng)因素，因此改善細(xì)胞代謝可以從根本上阻止病變的發(fā)展。有報(bào)道針對(duì)線粒體病電子傳遞鏈的缺陷環(huán)節(jié)，提出聯(lián)合應(yīng)用多種抗氧化劑和維生素及輔因子，即線粒體病的雞尾酒療法［16］。所謂雞尾酒療法的作用靶點(diǎn)在于線粒體功能異常的最終共同路徑，其藥物組成和劑量還需要長(zhǎng)期臨床觀察。本例患者的藥物組成和劑量是維生素B1、B2、B6，甲鈷胺片，煙酸片，維生素C、E，輔酶Q10常規(guī)治療。輔酶Q10是一種天然的脂溶性泛醌。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)輔酶Q10可改善氧化磷酸化缺陷患者的臨床癥狀，包括心臟傳導(dǎo)缺陷和眼球運(yùn)動(dòng)異常的改善、肌無(wú)力和運(yùn)動(dòng)不耐受的減輕、生化指標(biāo)如乳酸和丙酮酸也有改善。一項(xiàng)為期6個(gè)月的治療觀察發(fā)現(xiàn)輔酶Q10可改善氧化磷酸化功能，并且增加ATP的合成［17］。維生素B1參與丙酮酸和α－酮戊二酸氧化脫羧過(guò)程中輔酶的形成，可通過(guò)增強(qiáng)丙酮酸脫羧而提高有氧氧化，從而降低血乳酸和丙酮酸水平。維生素B2(核黃素)是FMN和FAD的前體，可作為復(fù)合物1和2的輔因子，因此對(duì)于復(fù)合物1缺陷患者可應(yīng)用核黃素可改善癥狀;維生素C作為還原劑，具有抗氧化作用，可降低氧自由基的損傷。維生素E可清除自由基和防止脂質(zhì)過(guò)氧化，從而保持細(xì)胞膜的完整性。有研究表明維生素E和輔酶Q10合用療效更強(qiáng)。但維生素E對(duì)于線粒體病的療效有待進(jìn)一步證實(shí)［16，18］。同時(shí)應(yīng)避免使用干擾呼吸鏈藥物，如丙戊酸鈉、巴比妥類、四環(huán)素、氯霉素等。

MELAS綜合征患者病史較長(zhǎng)、臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，在臨床工作中我們對(duì)疑似病例應(yīng)注意追問(wèn)患者病史、家族史、發(fā)病形式，結(jié)合影像學(xué)、病理及實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)患者做出正確診斷。對(duì)于已確診患者建議應(yīng)用維生素B1、B2、B6、甲鈷胺片、維生素C、E、煙酸片、精氨酸片、輔酶Q10常規(guī)治療，如出現(xiàn)癇性發(fā)作時(shí)加用左乙拉西坦。

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1003－2754(2013)06－0560－03

R746

2013－04－05;

2013－05－29

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林長(zhǎng)春130021)

陳嘉峰，E－mail:chenaliu613@126.com

圖1 患者抽搐后MRI T2像示左側(cè)大腦半球外側(cè)皮質(zhì)及皮質(zhì)下出現(xiàn)層狀壞死樣高信號(hào);圖2 2w后頭部核磁MRI T2像示病灶范圍明顯減少;圖3 肌細(xì)胞肌膜下紫紅色物質(zhì)聚集，肌纖維邊緣不整，呈破碎狀(HE染色400×);圖4 肌纖維邊緣呈紅染(GT染色100×);圖5 部分肌纖維內(nèi)線粒體聚集部位酶活性增高(SDH染色100×);圖6 特征性的琥珀酸脫氫酶高反應(yīng)性血管(SSV)(SDH染色100×)