30例隱球菌腦膜炎患者臨床特點及早期死亡相關因素分析

張慧媛，李 瞿，朱瑞霞，鄧淑敏，李 蕾，何志義

30例隱球菌腦膜炎患者臨床特點及早期死亡相關因素分析

張慧媛，李 瞿，朱瑞霞，鄧淑敏，李 蕾，何志義

目的 總結隱球菌性腦膜炎患者的臨床特征、尋找能預測患者早期死亡的因素。方法 收集2006年1月～2012年1月中國醫科大學附屬第一醫院收治的30例隱球菌腦膜炎患者的臨床表現、實驗室檢查及治療轉歸情況，應用SPSS13.0軟件進行統計學分析。結果 30例隱球菌性腦膜炎患者臨床表現以頭痛(100%)、發熱(80%)、神智改變(63.3%)、視力(43.3%)、聽力(20%)障礙、其他顱神經受累(53.3%)為主;單因素相關分析表明:其他顱神經受累(P＜0.05)、既往存在慢性疾病(P＜0.05)、粒細胞比率升高(P＜0.01)與患者14d死亡呈正相關，而聯合抗真菌治療(P＜0.01)與患者14d死亡呈負相關;二分類因變量logistic回歸分析(backward LR)表明:其他顱神經受累(OR37.14，P＜0.01)、粒細胞比率升高(OR37.14，P＜0.01)及治療力度不夠(OR0.00，P＜0.01)與患者14d死亡強相關。結論 其他顱神經受累、粒細胞比率降低及治療力度不夠是隱球菌腦膜炎患者早期死亡的獨立危險因素。

隱球菌腦膜炎;臨床特征; 早期預后;死亡相關因素

隱球菌腦膜炎是由隱球菌感染引起的中樞神經系統真菌感染性疾病。隱球菌是一種機會性致病菌，是自然界隨處可見的酵母桿菌，可引起無癥狀的肺內種植，嚴重的可引起死亡率極高的隱球菌腦膜炎。隱球菌腦膜炎多發生于免疫抑制人群，近年隨著HIV陽性人群的增多，隱球菌腦膜炎的發病率也隨之增加。HIV患者感染隱球菌腦膜炎后死亡率仍然很高，在南非，死亡率維持在50%以上［1］。目前針對患者不良預后相關因素的研究有限，為了識別危重隱球菌腦膜炎患者，并對其及早采取聯合高效的抗真菌治療，降低患者病死率。本研究收集中國醫科大學附屬第一醫院神經內科收治的30例隱球菌腦膜炎患者的臨床資料，并對數據進行統計學分析，以了解隱球菌腦膜炎的臨床特征，尋找預測患者早期死亡的因素。

1 材料與方法

1.1 納入標準與研究對象 2006年1月～2012年1月由中國醫科大學附屬第一醫院收治的隱球菌腦膜炎患者，均由腦脊液涂片墨汁染色陽性確診，臨床資料較完善。

1.2 臨床資料 收集患者年齡、性別、確診前癥狀持續時間、既往有無慢性疾病、是否合并HIV、長期應用激素或有吸毒不良嗜好等情況;收集患者主要癥狀、體征，如頭痛、發熱、癲癇、神志改變等;收集患者確診時腰穿情況，如壓力、蛋白、細胞數、糖、氯化物、細胞分數、腦脊液性狀;收集患者確診時生化水平，如白細胞、肌酐、谷丙轉氨酶、粒細胞比率、白蛋白水平;收集患者用藥情況及14d預后。

1.3 統計學分析 采用SPSS13.0軟件對以上收集數據進行分析，總結患者臨床特征，以預后為因變量，應用單因素相關分析中的Kendall tau_b相關分析篩選預后相關因素，并進一步應用二分類因變量Logistic回歸分析來確定預測轉歸因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般情況及臨床表現 30例患者的平均年齡為46歲(19～81歲);確診前癥狀平均持續時間為30d(7～60d);30例患者中男性22例(73.3%)、女性8例(26.7%);患者的常見癥狀包括:頭痛(100%)、發熱(80%)、神志改變(63.3%)、視力下降(43.3%)、聽力下降(20%)、除視聽外其他顱神經受累(53.3%)、癇性發作(20%)。30例患者中有15例(50%)存在免疫相關的慢性疾病;5例(16.7%)患者長期應用激素或化療;2例(6.7%)患者HIV陽性;2例(6.7%)患者有吸毒史;7例(23.3%)患者有高血壓;4例(13.3%)患者有糖尿病;9例(30%)患者曾被誤診為結核(見表1、表2)。

2.2 確診時腰穿腦脊液情況 20例(66.7%)患者確診時腰穿壓力大于 300mmH2O;16例(53.3%)患者腦脊液有顏色或渾濁;24例(80%)患者腦脊液細胞數升高，其中24例(100%)為淋巴細胞數升高;21例(70%)患者腦脊液糖水平降低;27例(90%)患者腦脊液氯化物降低;21例(70%)患者腦脊液蛋白水平升高。

2.3 確診時患者生化指標 11例(36.7%)患者白細胞水平升高;13例(43.3%)患者血紅蛋白水平降低;20例(67.7%)患者粒細胞比率水平升高; 12例(40%)患者谷丙轉氨酶水平升高;17例(56.7%)患者白蛋白水平降低;6例(20%)患者肌酐水平升高。

2.4 治療情況 3例(10%)患者放棄治療、22例(73.3%)患者應用單一的兩性霉素B或氟康唑靜脈治療、5例(16.7%)患者應用兩性霉素B和氟康唑聯合治療。

2.5 轉歸 14例(46.7%)患者在2w內死亡。

2.6 單因素相關分析 應用秩相關中的Kendall tau_b相關分析，尋找患者早期死亡的相關因素，發現其他顱神經受累(P＜0.05)、既往存在慢性疾病(P＜0.05)、粒細胞比率升高(P＜0.01)與患者14d死亡呈正相關，而聯合抗真菌治療(P＜0.01)與患者14d死亡呈負相關(見表3)。

2.7回歸分析 應用二分類因變量logistic回歸分析進一步檢測以上結果，發現其他顱神經受累(OR 37.14，P＜0.01)、粒細胞比率升高(OR 37.14，P＜0.01)及治療力度不夠(OR 0.00，P＜0.01)與患者14d死亡強相關(見表4)。

表1 30例患者年齡、性別、病史

表2 30例患者臨床表現

表3 14d死亡預后Kendall tau_b單因素相關分析

表4 14d死亡預后二分類因變量logistic回歸分析

3 討論

隱球菌是存在于自然環境中的真菌，為條件性致病菌，多感染免疫妥協人群，在艾滋病患者和長期應用免疫抑制劑的人群如器官移植患者中較為多見。隨著艾滋病的全球流行，免疫抑制劑應用的增多，隱球菌腦膜炎的發病率也逐年增高。隱球菌腦膜炎是致死性疾病，在2001年贊比亞230例HIV病感染隱球菌腦膜炎的臨床觀察研究中，因為當地醫院缺少足夠的治療藥物，患者死亡率達到100%，接受氟康唑口服治療的130例患者14w內全部死亡，而未能接受藥物治療的100例患者3w內即全部死亡［2］。在撒哈拉以南非洲的艾滋患者群中，即使接受充分的抗真菌藥物和聯合高效抗病毒治療，其死亡率維持在50%以上［3］;而在發達國家，艾滋病合并隱球菌腦膜炎患者的死亡率也維持在10% ～30%［4］。因此隱球菌腦膜炎應該得到臨床醫生的足夠重視。

本組病例中有67.7%的患者存在患病的危險因素，包括免疫相關的慢性疾病、長期應用激素或化療、HIV陽性、吸毒史、糖尿病，與既往報道一致。說明免疫功能低下是隱球菌性腦膜炎的易患因素。本組病例的主要臨床表現包括頭痛、發熱、神志改變、視力下降、聽力下降、除視聽外其他顱神經受累和癇性發作。患者確診時腰穿多表現為壓力明顯升高、細胞數升高(均為淋巴細胞為主)、蛋白水平升高、氯化物和糖水平降低，即多表現為兩高兩低，這與結核性腦膜炎患者的腰穿表現一致。本研究中有9例(30%)患者曾被誤診為結核，主要考慮有以下原因: (1)兩病都容易感染免疫妥協人群;(2)兩病的臨床表現相似;(3)兩病的肺內表現通過影像學難以鑒別;(4)兩病的腰穿常見改變均為兩高兩低;(5)應用墨汁涂片染色查找隱球菌的陽性率僅有54%～72%［5］。研究患者確診時的生化水平發現20例(67.7%)的患者粒細胞比率水平升高，17例(56.7%)患者白蛋白水平降低，考慮與感染造成的慢性消耗相關。本組病例中14例(46.7%)患者在2w內死亡，高出既往國內報道的死亡率［5～11］，考慮有以下原因:(1)大部分患者治療力度不夠;(2)治療應用的兩性霉素B毒副反應大，透過血腦屏障少，利用率低，腦脊液中藥物濃度僅為血藥濃度10%～20%;治療時兩性霉素B首劑從5mg/d起，每次增加5mg至25～40mg/d，增量時間較長［12］;(3)預后與感染的嚴重程度相關，而應用腦脊液墨汁染色涂片能夠檢出的患者，腦脊液中隱球菌濃度均較高，提示感染嚴重［1］;(4)國內報道對合并惡性顱內高壓患者聯合應用腰大池引流術治療有效并能降低死亡率，本組患者未能進行［9，13］。

既往研究表明，患者預后的相關因素包括基線顱內壓、腦脊液糖水平低，腦脊液隱球菌抗體濃度高、腦脊液白細胞數低、墨汁涂片染色陽性、腦脊液蛋白水平高、意識水平下降、治療力度不夠、低蛋白血癥和低鈉血癥以及基線Karnofsky評分低［14］。對本組患者預后進行統計學分析發現治療力度不夠是患者14d死亡的獨立危險因素，與既往研究一致;此外本研究發現其他顱神經受累及粒細胞比率增高也是患者14d死亡的獨立危險因素，這兩項均為首次納入指標，結果還需要更大樣本量研究的進一步證實。

近年，隱球菌腦膜炎患病率增高，臨床醫生應該增加對隱球菌腦膜炎的重視，對診斷不明或治療效果不佳的腦膜炎患者應該反復查腦脊液隱球菌，以免漏診、誤診、延誤治療。如果一旦診斷，應警惕出現其他顱神經受累及粒細胞比率增高的患者，并應該盡早開始高效聯合的抗真菌治療，以降低患者的死亡率。

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Clinical features and predictors of early death of 30 cryptococcal meningitis patients

ZHANG Hui－yuan，LI Qu，ZHU Ruixia，et al.(Department of Neurology，the1st Affiliated Hospital of China Medical University，Shenyang110001，China)

ObjectiveTo summarize the clinical features of cryptococcal meningitis to analyze the factors associated with early death among the patients.Method30 patients who were diagnosed as cryptococcal meningitis in the 1st affiliated hospital of china medical university were included from 2006 to 2012.We retrospectively analysis the clinical data of cryptococcal meningitis including initial clinical manifestations，cerebrospinal fluid(CSF)features，laboratory tests and therapeutic results，using spss13.0 to process the data.ResultsAmong 30 patients，the main clinical manifestation including headache(100%)、fever(80%)、mental state change(63.3%)、vision(43.3%)and hearing(20%)loss and other cranial nerve involvement(53.3%);Bivariate correlationg shows other cranial nerves involvement、underlying diseases、increased granulocyte ratio has a positive relation with death at 14th day and a combination of anti－fungi treatment has a negative relation with death at 14th day;Binary logistic(backward LR)shows other cranial nerves involvement、reduction of granulocyte ratio and without combined anti－fungi therapy has strong relation with the death at 14th day.ConclusionOther cranial nerves involvement、reduction of granulocyte ratio and no combined anti－fungi therapy are the independent risk factors for the early death of patients suffer from cryptococcal meningitis.

Cryptococcal meningitis;Clinical features;Early prognosis;Risk factor of early death

R742

A

1003－2754(2013)06－0551－03

2013－02－23;

2013－03－30

(中國醫科大學附屬第一醫院神經內科，遼寧 沈陽110001)

何志義，E－mail:Hezhiyi0301@sina.com