法舒地爾在心臟介入診療術中預防橈動脈痙攣的有效性和安全性

周 靜 高 峰 杜日映 白懷生 李曉莉

(延安大學附屬醫院東關心腦血管病分院心內科三病區，陜西 延安 716000)

法舒地爾在心臟介入診療術中預防橈動脈痙攣的有效性和安全性

周 靜 高 峰 杜日映 白懷生 李曉莉

(延安大學附屬醫院東關心腦血管病分院心內科三病區，陜西 延安 716000)

目的觀察法舒地爾在心臟介入診療術中預防橈動脈痙攣的臨床療效。方法對住院經橈動脈行冠狀動脈介入診療的患者481例于置鞘成功后經鞘內注入相應預防橈動脈痙攣的藥物，組Ⅰ予以法舒地爾5mg，組Ⅱ予以硝酸甘油200μg，組Ⅲ予以維拉帕米1mg，觀察是否出現橈動脈痙攣及血壓、心電的變化，觀察有無局部及全身并發癥。結果經橈動脈介入治療時，應用法舒地爾可以更有效防治橈動脈痙攣的發生;并且對心率、血壓和心電的影響小，全身癥狀及局部癥狀發生率低。結論鹽酸法舒地爾在心臟介入診療術中預防橈動脈痙攣安全有效，值得推廣。

法舒地爾;Rho激酶;橈動脈痙攣

經橈動脈路徑行冠脈介入具有創傷小、痛苦少、易于壓迫和止血，局部出血和血管并發癥少，不影響抗凝或溶栓藥物連續使用，術后無需平臥18～24 h等優點，但橈動脈很容易產生血管痙攣，使導管操作困難，是導致手術失敗的主要原因〔1，2〕。目前國內外預防冠脈介入術中橈動脈痙攣(RAS)的藥物有限，療效欠佳且不良反應較多，本研究探討法舒地爾在心臟介入診療術中預防RAS的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 對象 入選2011年1～12月延安大學附屬醫院心內科住院擬經橈動脈行PCI診療的患者481例。入選標準:改良Allen試驗陽性或超聲發現具有良好掌弓循環、擬行經橈動脈PCI的冠心病患者。排除標準:(1)Allen試驗陰性或可疑陰性;(2)嚴重左室功能不全(射血分數＜35%);(3)緩慢性心律失常(心率＜50次/min);(4)低血壓(收縮壓＜90 mmHg)。入選患者均簽署知情同意書，并經隨機數字排號分組。三組患者的一般狀況比較無統計學差異(均P＞0.05)。見表1。

1.2 治療方法 術前常規準備，手術按常規操作進行，于置鞘成功后，經鞘內予肝素5 000 IU，后經鞘內按分組注入相應預防RAS的藥物，組Ⅰ經鞘管給予法舒地爾(天津紅日藥業有限公司)5 mg，組Ⅱ給予硝酸甘油(北京益民藥業有限公司)200μg，組Ⅲ予維拉帕米(上海和豐藥業有限公司)1 mg。RAS程度由2位經驗豐富的醫師共同判斷。

1.3 RAS判斷標準 (1)前臂是否持續疼痛;(2)導管操作時是否有疼痛反應;(3)回撤鞘管時是否疼痛;(4)導管操作是否困難;(5)鞘管回撤時是否阻力較大。以上5項中至少2項存在時診斷為臨床RAS。對判斷為臨床RAS的患者在鞘管部分撤出時行橈動脈造影，如存在中度或重度管腔縮小(≥30%)即可確認。

表1 各組患者一般狀況比較(±s)

表1 各組患者一般狀況比較(±s)

參數 組Ⅰ(n=167) 組Ⅱ(n=163) 組Ⅲ(n=151)61.8±9.4 62.6±10.9 62.4±10.3男性(n) 89 85 78高血壓(n) 115 109 104糖尿病(n) 59 61 53高脂血癥(n) 91 88 84吸煙(n) 73 68 65飲酒(n) 78 74 69穿刺次數(次) 1.19±0.29 1.21±0.24 1.17±0.31右橈動脈途徑(n) 158 154 146一針穿刺成功(n)年齡(歲)151 149 146

1.4 觀察指標 記錄各組患者的基本資料，包括手術途徑、一針穿刺成功率、穿刺次數和手術時間(鞘管置入到鞘管撤出的時間)。注射藥物后2 min記錄平均動脈壓和心率的變化，并計算血壓下降幅度〔(基線平均動脈壓－用藥后平均動脈壓)/基線平均動脈壓(%)〕和心率下降幅度〔(基線心率－用藥后心率)/基線心率(%)〕。觀察有無全身癥狀包括頭痛、心悸、胸痛、胸悶、氣促等，觀察有無局部癥狀包括手部燒灼、疼痛、酸脹、麻木感等，觀察有無新發或加重心電圖變化包括傳導阻滯和各種類型心律失常。

1.5 統計學方法 應用SPSS16.0軟件，計量數據用±s表示，應用多組獨立樣本的方差分析，計數資料比較用χ2檢驗。

2 結果

2.1 各組患者發生RAS情況 組Ⅰ167例患者中發生RAS 6例(3.59%)，組Ⅱ發生RAS 15例(9.20%)，組Ⅲ發生RAS 17例(11.26%)。組Ⅰ患者RAS的發生率較低(P＜0.05)，組Ⅱ與組Ⅲ比較無顯著差異(P＞0.05)。

2.2 各組患者不良反應發生率比較 在心電變化、局部癥狀、全身癥狀等不良反應發生方面，組Ⅰ與組Ⅱ和組Ⅲ相比均有統計學差異(P＜0.01)。組Ⅱ和組Ⅲ比較無統計學差異(P＞0.05)。見表2。

2.3 各組對血壓和心率的影響 組Ⅰ及組Ⅲ對血壓的影響低于組Ⅱ(P＜0.05);組Ⅰ及組Ⅱ對心率的影響低于組Ⅲ(P＜0.05)。見表3。

表2 各組患者不良反應發生率比較(n)

表3 各組對血壓和心率的影響(±s)

表3 各組對血壓和心率的影響(±s)

三組兩兩比較:1)P＜0.05

指標 組Ⅰ 組Ⅱ 組Ⅲ99.1±13.9 99.4±14.5 98.8±15.3用藥后平均動脈壓(mmHg)94.1±12.4 87.4±13.21)95.5±12.3血壓下降幅度(mmHg) 5.9±3.1 11.1±5.41) 5.2±2.9基線心率(次/min) 70.2±3.7 71.6±3.4 70.9±3.3用藥后心率(次/min) 67.5±2.9 66.8±3.2 60.7±3.51)心率下降幅度(次/min) 4.1±3.6 4.4±3.7 10.2±4.21)基線平均動脈壓(mmHg)

2.4 Logistic回歸分析各組RAS發生的相對風險 將三組患者的上述特征引入Logistic回歸模型，兩兩比較其相對風險。結果顯示，組Ⅰ比組Ⅱ發生RAS的相對風險降低27.5%，組Ⅰ比組Ⅲ發生RAS的相對風險降低35.8%，組Ⅱ與組Ⅲ發生RAS的相對風險沒有明顯差別。見表4。

表4 各組間RAS發生的相對風險比較

3 討論

血管痙攣的原因除機械刺激外，還有神經源性和體液調節的因素存在，其中包括細胞因子、受體介導、離子介導、信號轉導等多種機制。橈動脈是具有α1腎上腺素受體的肌性動脈血管，血管平滑肌收縮與α1受體激動相關〔3〕，這就使應用藥物防治血管痙攣成為可能。目前國內常用血管擴張劑、鈣通道阻滯劑預防PCI術中RAS，但RAS仍時有發生，且不良反應較多，也是影響經橈動脈入路手術是否成功的重要因素。

法舒地爾主要通過抑制Rho激酶而發揮藥理作用〔4〕，參與了如平滑肌收縮、細胞骨架的重構、應力纖維的形成、細胞分化與轉移、細胞凋亡等多種細胞功能〔5〕。研究表明，Rho激酶抑制劑能逆轉動脈粥樣硬化冠脈的痙攣、損傷、壓力重構等血管疾病的發展，減弱血管炎性反應，減少膠原沉積，抑制冠脈重塑，從而對抗心肌缺血，保護心肌，明顯降低心室肥厚指數，降低心室壁張力，提高心室肌彈性和順應性，改善血流動力學和抗心衰。近年來，該藥在心臟病學領域也初步顯現出其在治療心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、心力衰竭以及搭橋術后橈動脈橋痙攣中的價值〔6，7〕。Otsuka 等〔8〕在研究中發現，穩定型心絞痛病人行冠狀動脈造影術時分別給予硝酸甘油(200μg)和法舒地爾(5 mg)，發現法舒地爾可以增加狹窄處的管徑，其效應強于硝酸甘油。還有研究報告，在冠狀動脈痙攣性心絞痛病人中應用法舒地爾，可以明顯抑制由乙酰膽堿誘導的冠狀動脈收縮，緩解胸痛癥狀和防止缺血性心電圖變化的出現，而對于基線冠狀動脈血流和全身的血流動力學沒有明顯的影響〔9〕。日本多中心Ⅱ期臨床試驗提示長期服用法舒地爾可以改善穩定型勞累性心絞痛患者的運動耐力，表現為延長患者在運動負荷試驗中的最長運動時間，延緩心電圖ST段下移的出現，且患者對于長期使用該藥物耐受性良好，無嚴重不良反應發生〔10〕。

本研究將法舒地爾首次用于心臟介入診療術中RAS的常規預防，研究過程發現，動脈內注入硝酸甘油即刻起效，3～5 min達峰值，維持10～15 min，血漿半衰期僅3 min，反復注射劑量過大可致頭痛、低血壓、心悸、心率加快、心肌收縮力加強，甚至誘發心絞痛;維拉帕米靜注后3～5 min開始作用，15 min達最大效應，作用持續可達40 min，該藥半衰期長達4～6 h，但本品有負性頻率可致心動過緩，負性傳導致傳導阻滯，負性肌力誘發低血壓及心力衰竭等作用。鞘管內給予法舒地爾與硝酸甘油或維拉帕米比較產生的副作用相對較少，且法舒地爾組患者RAS的發生率較低。筆者認為，經橈動脈PCI時，應用法舒地爾可以更有效防治RAS的發生;并且對心率、血壓和心電圖的影響小，全身癥狀及局部癥狀發生率低，患者耐受能力好，比應用硝酸甘油或維拉帕米具有明顯的優越性，易為患者所接受。因此，鹽酸法舒地爾在心臟介入診療術中預防RAS安全有效，值得在臨床心血管介入領域推廣應用，但本研究樣本量較小，并且受導管室條件、操作技術水平、評定標準差異等一系列因素的影響，所得結論還有待進一步研究證實。

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3 Stojnic N，Bukarica LG，Peric M，et al.Analysis of vasoreactivity of isolated human radial artery〔J〕.JPharmacol Sci，2006;100(1):34-40.

4 Uehata M，Ishizaki T，Satoh H，etal.Calcium sensitization of smoothmuscle mediated by a Rho-associated protein kinase in hypertension〔J〕.Nature，1997;389(6654):990-4.

5 Somlyo AP，Somlyo AV.Ca2+sensitivity of smooth muscle and non-musclemyosin Ⅱ:Modulated by G proteins，kinases，and myosin phosphatase〔J〕.Physiol Rev，2003;83(4):1325-58.

6 Rivera P，Ocaranza MP，Lavandero S，et al.Rho kinase activation and gene expression related to vascular remodeling in normotensive rats with high angiotensin I converting enzyme levels〔J〕.Hypertension，2007;50(4):792-8.

7 Lifh，Xia W，Li AW，et al.Inhibition of rho kinase attenuates high flow induced pulmonary hypertension in rats〔J〕.Chin Med J，2007;120(1):22-9.

8 Otsuka T，Ibuki C，Suzuki T，et al.Vasodilatory effect of subsequent administration of fasudil，a rho-kinase inhibitor，surpasses that of nitroglycerin at the concentric coronary stenosis in patientswith stable angina pectoris〔J〕.Circ J，2006;70(4):402-8.

9 Masumoto A，MohriM，Shimokawa H，etal.Suppression of coronary artery spasm by the Rho kinase inhibitor fasudil in patientswith vasospastic angina〔J〕.Circulation，2002;105(13):1545-7.

10 Shimokawa H，HiramoriK，Iinuma H，etal.Anti-anginaleffectof Fasudil，a rho-kinase inhibitor，in patients with stable effort angina:a multicenter study〔J〕.JCardiovasc Pharmacol，2002;40(5):751-61.

R54

A

1005-9202(2013)12-2771-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2013.12.017

周 靜(1984-)，女，碩士，主要從事心血管內科學研究。

〔2012-06-17收稿 2012-10-29修回〕

(編輯 袁左鳴)