胰激肽原酶治療高血壓合并微量白蛋白尿患者的療效觀察

忻蔚然 靳維華 潘明康 (中關(guān)村醫(yī)院心內(nèi)科，北京 0090)

胰激肽原酶治療高血壓合并微量白蛋白尿患者的療效觀察

忻蔚然 靳維華1潘明康 (中關(guān)村醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100190)

目的觀察胰激肽原酶針劑與片劑治療高血壓合并微量白蛋白尿的療效。方法38例高血壓合并微量白蛋白尿的患者隨機(jī)分為2組。對(duì)照組常規(guī)降壓治療;治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用胰激肽原酶針劑2 w，續(xù)以片劑10 w，兩組療程均為12 w，觀察2組療效及血肌酐(Scr)水平變化。結(jié)果治療組尿微量白蛋白(MAU)有下降，4 w時(shí)下降更顯著(近似P值為0.002)。治療組中腎小球?yàn)V過率(GFR)正常亞組MAU無論4 w后還是12 w后均較研究前有顯著下降(近似P值分別為0.008和0.015)。治療組和對(duì)照組研究前后Scr差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(近似P值為0.784)。結(jié)論胰激肽原酶對(duì)高血壓患者的MAU控制有效，針劑相對(duì)于片劑療效更顯著，為鞏固降MAU的療效，有必要定期注射該藥。胰激肽原酶對(duì)于GFR正常的患者，降MAU療效更佳，佐證該藥有助于高血壓早期腎損的防治。

高血壓;微量白蛋白尿;胰激肽原酶

高血壓對(duì)腎臟的損害是一個(gè)長期的過程，由于腎臟的代償能力很強(qiáng)，早期化驗(yàn)?zāi)I功能可以正常，尿蛋白陰性，而這時(shí)一部分患者已出現(xiàn)尿微量白蛋白(MAU)漏出。微量白蛋白尿是反映早期腎臟損害的敏感指標(biāo)，并且，它也是整個(gè)血管系統(tǒng)改變的早期征象，能提示高血壓患者其他靶器官受損的情況及預(yù)測心血管事件的發(fā)生率及死亡率，是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔1〕。故有效控制MAU漏出具有重要臨床意義。胰激肽原酶是生物體內(nèi)激肽系統(tǒng)的重要組成成員，既往研究證明，胰激肽原酶在一定程度上能激活腎臟組織激肽系統(tǒng)，使腎小球血流動(dòng)力學(xué)異常趨于平衡，同時(shí)，胰激肽原酶還能抑制腎小球系膜增生，阻止腎小球基底膜增厚，減小基底膜空隙，保護(hù)腎臟組織，防止蛋白從腎基底膜間隙漏出，從而減少尿白蛋白〔2〕。補(bǔ)充外源性胰激肽原酶在臨床上用于改善微循環(huán)及防治早期腎病。糖尿病患者M(jìn)AU升高已被大量臨床研究證實(shí)，因此既往研究對(duì)象多設(shè)定為糖尿病腎病患者〔3～5〕。本項(xiàng)研究選定對(duì)象側(cè)重于高血壓合并微量白蛋白尿的患者，探討運(yùn)用胰激肽原酶是否同樣有效。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 依據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織/高血壓聯(lián)盟(WHO/ISH)高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)確診的原發(fā)性高血壓患者38例〔MAU 20～200μg/min，血肌酐(Scr)＜120 μmol/L〕。均除外繼發(fā)性高血壓、泌尿系感染、嚴(yán)重心力衰竭(心功能Ⅳ級(jí))、急性冠狀動(dòng)脈綜合征及糖尿病患者。兩組治療前年齡、性別、血壓及MAU差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

1.2 治療方法 對(duì)照組常規(guī)降壓治療單用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑或聯(lián)合其他降壓藥物，控制平均血壓在150/90 mmHg以下。治療組在此基礎(chǔ)上加用胰激肽原酶針劑(怡開，常州千紅生化制藥有限公司)40 IU/d肌注，連續(xù)運(yùn)用2 w后改為胰激肽原酶片(治開，濟(jì)南維爾康生化制藥有限公司)240 U tid口服維持，總療程12 w。

表1 兩組基線資料比較(±s)

表1 兩組基線資料比較(±s)

項(xiàng)目 治療組(n=20)對(duì)照組(n=18) P值76.1±8.8 75.1±8.2 0.807男/女(n) 12/8 9/9 0.393高血壓程(年) 16.8±9.8 17.1±9.5 0.866糖化血紅蛋白(%)治療前 5.4±0.9 5.4±0.7 0.316治療后年齡(歲)5.7±2.0 5.3±0.6 0.083

1.3 觀察指標(biāo) 治療前后測定MAU及Scr。①M(fèi)AU檢測:患者22時(shí)排空尿液后開始收集尿液至次日清晨6時(shí)，搖勻后取10 ml，放置于室溫(18℃ ～25℃)環(huán)境。提供QuikRead儀器，由專人用儀器配套的U-ALB試劑盒對(duì)尿中白蛋白進(jìn)行定量檢測，檢測方法為免疫比濁法。存在于樣本中的白蛋白和試劑盒中微粒子反應(yīng)，溶液中濁度的最終變化通過QuikRead儀器被測定。實(shí)驗(yàn)中所使用的儀器(特定蛋白測定儀)和試劑盒均由Beckman公司提供。②Scr檢測:酶法，儀器為CHEMIX-180全自動(dòng)生化儀試劑奧斯邦全自動(dòng)生化儀酶法肌酐試劑盒。③依據(jù)公式推算腎小球?yàn)V過率(GFR):GFR(m l/min)=186×Scr(mg/dl)－1.154×年齡－0.203×0.742(女性)×1.233單位換算:1 μmol/L=88.41 mg/dl〔6〕。④治療組按 GFR 水平分為 ＜90 m l/min降低亞組和≥90 ml/min正常亞組。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用SPSS17.0軟件，MAU數(shù)值分布為偏正態(tài)，選用秩和檢驗(yàn)，評(píng)價(jià)治療前后療效時(shí)采用配對(duì)樣本秩和檢驗(yàn)，兩組比較時(shí)采用獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)。列出相應(yīng)Z值和近似P值。

2 結(jié)果

2.1 正態(tài)性檢驗(yàn) 研究對(duì)象入組標(biāo)準(zhǔn)為MAU陽性(20～200μg/min)，剔除了20μg/min以下的患者，使研究對(duì)象的MAU數(shù)值分布出現(xiàn)不均衡，而且在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)MAU陽性的患者，其尿白蛋白水平大多在20～50μg/min之間，遠(yuǎn)低于尿蛋白陽性設(shè)定范圍的中位數(shù)，數(shù)據(jù)呈偏正態(tài)分布，與袁越等〔7〕所做的MAU結(jié)果人群分布的研究結(jié)論類似，這支持了該研究數(shù)據(jù)偏正態(tài)分布的可能性。故即便研究對(duì)象的數(shù)量再增加1倍以上，其符合研究要求的MAU數(shù)值的分布也有可能仍為偏正態(tài)分布。確定MAU非正態(tài)數(shù)值分布特點(diǎn)后，決定選用秩和檢驗(yàn)。見圖1。

2.2 治療組與對(duì)照組療效(降MAU情況)比較 治療組12 w后MAU較研究前有下降，但近似P值為0.067(＞0.05)，其變化尚不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)照組MAU無變化。4 w末為研究中間節(jié)點(diǎn)，治療組4 w后MAU較研究前有下降，近似P值為0.002(＜0.01)，對(duì)照組MAU無變化。胰激肽原酶治療4 w及12 w后MAU較治療前均有下降，且治療4 w后較治療12 w后MAU下降更明顯;治療前后Scr無下降趨勢(shì)，兩者無顯著差異(見表2)。

圖1 MAU數(shù)值分布

表2 兩組在觀察4、12 w后MAU變化及Scr差值

表3 治療組依據(jù)GFR水平進(jìn)行亞組分析

表4 檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量(W ilcoxon帶符號(hào)秩檢驗(yàn))

2.3 治療組藥物療效的亞組分析 表3、表4可見，胰激肽原酶治療后，GFR正常亞組MAU無論是4 w后還是12 w后，均較研究前下降顯著(近似P=0.008和0.015);胰激肽原酶治療4 w后，GFR降低亞組MAU較研究前有下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(近似P=0.050)，12 w后MAU又恢復(fù)到接近用藥前水平(近似P=0.657)。

3 討論

高血壓患者中微量白蛋白尿的發(fā)生率明顯高于正常人〔8〕，無糖尿病史的原發(fā)性高血壓患者，其微量白蛋白尿檢出率接近30%，接近1/3的高血壓患者有腎臟功能的損害〔9〕。高血壓使腎小球處于高灌注狀態(tài)，損害腎小球基底膜，早期即表現(xiàn)為MAU排泄率增加。同時(shí)，腎臟血流自身調(diào)節(jié)紊亂，各種血管活性物質(zhì)合成增加，促進(jìn)腎小動(dòng)脈痙攣、硬化，腎小球毛細(xì)血管硬化到一定程度，即出現(xiàn)腎單位毀損，腎功能進(jìn)一步惡化。

高血壓患者體內(nèi)激肽系統(tǒng)活性低，胰激肽原酶補(bǔ)充內(nèi)源性組織型激肽釋放酶，能有效激活體內(nèi)組織型激肽系統(tǒng)，擴(kuò)張外周小動(dòng)脈，降低腎血管阻力，使腎血流動(dòng)力學(xué)由異常趨于平衡，修復(fù)腎小球基底膜，從而起到降低尿白蛋白作用。

本研究結(jié)果提示胰激肽原酶更適用于早期腎損害的防治。藥物劑型上分析，針劑作用更優(yōu)，2 w針劑運(yùn)用后，改為片劑常規(guī)劑量(240 U tid)維持服用10 w，尿微量白蛋白無進(jìn)一步下降趨勢(shì)，部分患者存在反彈現(xiàn)象。胰激肽原酶在減少尿白蛋白的同時(shí)，對(duì)患者Scr水平影響不大。

綜上所述，胰激肽原酶可用于控制高血壓患者的尿白蛋白漏出，為達(dá)到更佳且持久的療效，在藥物劑型及療程上建議:延長針劑療程(超過14 d)或縮短療程間隔，可每3個(gè)月重復(fù)肌注1個(gè)療程。在選擇用藥對(duì)象時(shí)要考慮到該藥對(duì)腎病早期(尚未影響到腎小球?yàn)V過率)的微量白蛋白尿患者意義相對(duì)更大。

1 沈運(yùn)麗，崔曉通，周京敏.微量白蛋白尿在心血管疾病應(yīng)用中的研究進(jìn)展〔J〕.上海醫(yī)學(xué)，2011;34(12):971-6.

2 章文莉，蘇津自.胰激肽原酶對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠腎損害的保護(hù)作用〔J〕. 中華高血壓雜志，2007;15(10):844-8.

3 錢紅霞，李新勝，張 玲，等.胰激肽原酶對(duì)2型糖尿病患者尿微量白蛋白及炎癥因子的影響〔J〕.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2012;32(8):628-30.

4 蒙冠云.百令膠囊與胰激肽原酶聯(lián)合治療早期糖尿病腎病的臨床觀察〔J〕.中國臨床新醫(yī)學(xué)，2010;3(8):739-41.

5 許 華，戚繼周，白曉平.胰激肽原酶治療糖尿病腎病療效觀察〔J〕.中國誤診學(xué)雜志，2012;12(4):823.

6 Ma YC，Li Z，Chen JH，etal.Modified glomerular filtration rate estimating equation for chinese patients with chronic kidney disease〔J〕.JAm Soc Nephrol，2006;17:2937-44.

7 袁 越，趙丹慧，袁潤英.尿微量白蛋白ELISA結(jié)果在正常人群中的分布及臨床意義〔J〕.北京醫(yī)學(xué)，2008;30(8):548-50.

8 王曉燕.原發(fā)性高血壓腎病患者尿微量白蛋白和血清胱抑素C水平檢測的臨床意義〔J〕.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2010;26(7):1007.

9 孫寧玲，王鴻懿，喜 楊，等.中國高血壓患者微量白蛋白尿檢出的分析〔C〕.大連:中華醫(yī)學(xué)會(huì)第11次心血管病學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要集，2009.

R544.1

A

1005-9202(2013)13-3077-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2013.13.034

1 航天部醫(yī)院心內(nèi)科

靳維華(1956-)，女，主任醫(yī)師，主要從事心血管臨床和冠心病介入治療的研究。

忻蔚然(1976-)，女，主治醫(yī)師，主要從事心腎疾病、藥效學(xué)的研究。

〔2012-09-12收稿 2012-12-27修回〕

(編輯 趙慧玲)