臨床藥師開(kāi)展伏立康唑不良反應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的意義

蔡 然 張杰根 劉曉蒙

1.河北省涿州市醫(yī)院藥劑科臨床藥學(xué)室，河北涿州 072750；2.河北省涿州市醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河北涿州 072750

我國(guó)實(shí)行不良反應(yīng)報(bào)告制度，藥品在上市后即自動(dòng)進(jìn)入了監(jiān)測(cè)范圍。在我國(guó)每年5 000多萬(wàn)例住院患者中，至少有250萬(wàn)例患者與不良反應(yīng)有關(guān)，發(fā)生不良反應(yīng)則有500萬(wàn)～1 000萬(wàn)例[1]，不良反應(yīng)報(bào)告制度在及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)信號(hào)、藥品預(yù)警方面發(fā)揮了巨大的作用，但同時(shí)也存在漏報(bào)、低報(bào)、瞞報(bào)等情況[2]及報(bào)表質(zhì)量差等問(wèn)題，數(shù)量龐大的報(bào)告也很難利用其對(duì)藥品進(jìn)行科學(xué)、有效的評(píng)價(jià)，不能為藥品安全提供預(yù)警或醫(yī)療決策提供依據(jù)。美國(guó)、歐盟等國(guó)家和地區(qū)的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)，已經(jīng)開(kāi)始從制度和實(shí)踐層面，針對(duì)部分藥品開(kāi)展了各種各樣的主動(dòng)監(jiān)測(cè)，我國(guó)隨著藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作的深入，監(jiān)測(cè)工作的核心已從報(bào)告的收集過(guò)渡到對(duì)不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)和研究中。2011年7月實(shí)施的新的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》中也引入了重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的概念，不良反應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)作為主動(dòng)監(jiān)測(cè)的形式，可以有效彌補(bǔ)自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)存在的不足。全面科學(xué)地評(píng)價(jià)藥品的安全性，是藥品風(fēng)險(xiǎn)管理模式的一種新嘗試。

2012年我院臨床藥學(xué)室開(kāi)展了臨床藥師在呼吸科對(duì)伏立康唑重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的項(xiàng)目。伏立康唑是在氟康唑的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上合成的一種新型三唑類抗真菌藥，臨床上用于治療氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴(yán)重侵襲性感染、侵襲性曲霉菌病、足放線菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重感染以及免疫缺陷患者的進(jìn)行性、可威脅生命的感染，于2005年在國(guó)內(nèi)上市。伏立康唑主要通過(guò)肝臟細(xì)胞色素P450 同工酶CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4等生物轉(zhuǎn)化代謝，其個(gè)體差異大，存在明顯的不良反應(yīng)，容易發(fā)生藥物相互作用。根據(jù)《河北省抗菌藥物臨床應(yīng)用分級(jí)管理目錄（試行）》，我院的抗菌藥物分級(jí)管理目錄將伏立康唑膠囊列為限制使用級(jí)，注射用伏立康唑列為特殊使用級(jí)。開(kāi)展伏立康唑不良反應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的項(xiàng)目，促進(jìn)伏立康唑合理應(yīng)用有著非常重要的現(xiàn)實(shí)意義。

1 不良反應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)設(shè)計(jì)

1.1 監(jiān)測(cè)目的

全面搜集資料，觀察、總結(jié)、分析伏立康唑不良反應(yīng)發(fā)生過(guò)程、發(fā)生規(guī)律、臨床特征、危險(xiǎn)因素等，協(xié)助臨床完善用藥方案，促進(jìn)伏立康唑的臨床合理應(yīng)用。

1.2 監(jiān)測(cè)計(jì)劃

監(jiān)測(cè)工作由呼吸科臨床藥師完成。通過(guò)每天上、下午兩次查房，臨床藥師可以全面掌握每個(gè)患者的病情及用藥情況，指導(dǎo)患者正確服用伏立康唑；評(píng)估治療的效果；觀察是否出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，并對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)性的評(píng)價(jià)；觀察不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間、過(guò)程、臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸，協(xié)助醫(yī)生進(jìn)行不良反應(yīng)的處理。對(duì)于新的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)，進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。

1.3 工作記錄

臨床藥師查房要做好工作記錄，記錄包括：伏立康唑的用藥日期、用法用量、患者的精神狀態(tài)、查體情況、用藥后的療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況、臨床檢驗(yàn)指標(biāo)、輔助檢查結(jié)果、醫(yī)囑的調(diào)整等。作為第一手的資料，詳細(xì)的記錄是非常必要的，為日后分析、總結(jié)、提煉提供詳實(shí)的資料。

1.4 記錄的總結(jié)

經(jīng)過(guò)一段時(shí)間就要進(jìn)行一些研究的統(tǒng)計(jì)、總結(jié)，對(duì)一些發(fā)生率較高的不良反應(yīng)，可以進(jìn)行不良反應(yīng)臨床特征及危險(xiǎn)因素的描述性分析。

2 不良反應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)典型病例分析

在為期6個(gè)月對(duì)伏立康唑不良反應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的過(guò)程中，共觀察了16例應(yīng)用伏立康唑的患者，共7例患者出現(xiàn)了不同程度與伏立康唑相關(guān)的不良反應(yīng)。其中4例出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害，1例發(fā)生多器官功能障礙，2例出現(xiàn)周圍性水腫，其中1例并視物模糊，不良反應(yīng)發(fā)生率較高。臨床藥師對(duì)不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)與確診起到了非常重要的作用，并且對(duì)醫(yī)師用藥提出合理化建議，進(jìn)行有效地干預(yù)，下面就典型病例進(jìn)行分析：

2.1 病例1

患者男，76歲，主因慢性阻塞性肺疾病合并肺曲霉菌感染，給予靜脈用伏立康唑0.2 g，q12 h，首次給予負(fù)荷劑量 0.3 g，q12 h，6 d 后續(xù)貫給予口服伏立康唑 0.2 g，q12 h，應(yīng)用伏立康唑第3天即出現(xiàn)腹壁及四肢水腫，給予布美他尼、呋塞米、螺內(nèi)酯利尿，水腫不緩解。藥師分析：患者出現(xiàn)周圍性水腫，使用利尿藥物效果不佳，考慮可能為某些藥物引起的不良反應(yīng)，患者當(dāng)時(shí)應(yīng)用了3 種可引起水鈉潴留的藥物，包括左旋氨氯地平、甲潑尼龍琥珀酸鈉、伏立康唑，其中伏立康唑具有最明顯的時(shí)間關(guān)聯(lián)性。患者先后停用左旋氨氯地平、甲潑尼龍琥珀酸鈉，但由于治療需要，未停用伏立康唑。后患者死亡，原因不詳，直至死亡，患者水腫未減輕，考慮水腫的發(fā)生與伏立康唑密切相關(guān)。

2.2 病例2

患者男，主因肺部感染經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用靜脈用伏立康唑0.2 g，q12 h，首次給予負(fù)荷劑量0.3 g，q12 h，15 d后續(xù)貫給予口服伏立康唑0.2 g，q12 h，伏立康唑應(yīng)用20 d 未發(fā)生不良反應(yīng)，查肝腎功能正常。因患者反酸，加用泮托拉唑40 mg，qd，靜點(diǎn)，第2天患者即出現(xiàn)雙下肢乏力、不能站立，隨后進(jìn)行性加重，后出現(xiàn)肌肉疼痛、吞咽困難，并出現(xiàn)嗜睡、幻覺(jué)、頸項(xiàng)強(qiáng)直。臨床藥師憑借對(duì)不良反應(yīng)的敏感性，提醒醫(yī)生上述癥狀可能由藥物引起，隨即進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，患者肌酐、血鉀、轉(zhuǎn)氨酶升高、血鈉降低，提示多系統(tǒng)功能損害。經(jīng)臨床藥師分析：伏立康唑在體內(nèi)經(jīng)CYP2C19、CYP2C9 和CYP3A4 代謝，其中CYP2C19是其主要的代謝酶，同時(shí)該藥也是上述三種酶的抑制劑，而泮托拉唑?yàn)橘|(zhì)子泵抑制劑（PPI），在體內(nèi)也主要經(jīng) CYP2C19、CYP3A4 代謝。雖然兩種藥物都使用了常規(guī)劑量，但同時(shí)使用可引起兩藥物血藥濃度的升高，從而加重患者的不良反應(yīng)，并且考慮到不良反應(yīng)的發(fā)生與加用泮托拉唑存在明顯的時(shí)間關(guān)聯(lián)性，確定癥狀為伏立康唑、泮托拉唑共同作用導(dǎo)致的急性腎功能衰竭、肝損害、藥物性肌病、神經(jīng)系統(tǒng)損害。和主治醫(yī)生溝通后，其表示認(rèn)同，及時(shí)停用可疑藥物，并給予吸氧、利尿、補(bǔ)堿、保肝、保腎等治療，后患者各器官功能逐漸恢復(fù)。

3 開(kāi)展伏立康唑不良反應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的意義

3.1 提高了合理用藥水平

在臨床用藥過(guò)程中，醫(yī)生關(guān)注更多的是藥物的適應(yīng)證與藥理作用，而臨床藥師從作用機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)、不良反應(yīng)等角度考慮，更注重藥物的合理應(yīng)用[3]。如病例2 所示，臨床藥師及時(shí)注意到患者的多系統(tǒng)癥狀可能是伏立康唑和泮托拉唑聯(lián)用引起的不良反應(yīng)，并將信息及時(shí)反饋給主治醫(yī)生，協(xié)助醫(yī)生盡快制訂治療方案，使患者情況好轉(zhuǎn)。提醒臨床醫(yī)生在使用伏立康唑治療時(shí)，應(yīng)注意患者的肝腎功能及有無(wú)合并使用對(duì)肝藥酶有抑制或誘導(dǎo)作用的藥物[4]，提高合理用藥水平，有效地預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.2 增加了不良反應(yīng)的暴露率

伏立康唑的一些不良反應(yīng)雖在說(shuō)明書中有提及，但是由于比較少見(jiàn)或是容易與某些疾病的臨床表現(xiàn)相混淆，很難引起醫(yī)務(wù)人員的重視。例如，伏立康唑的說(shuō)明書里顯示其可導(dǎo)致周圍水腫，發(fā)生率為1.1%。檢索國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，只國(guó)內(nèi)陳小容等[5]報(bào)道了1例伏立康唑引起的嚴(yán)重全身水腫。在本次監(jiān)測(cè)的16例應(yīng)用伏立康唑的患者中，有2例出現(xiàn)周圍水腫，發(fā)生率較高。由此可見(jiàn)，伏立康唑不良反應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)，讓一些少見(jiàn)不良反應(yīng)的暴露率增加。

3.3 節(jié)約了衛(wèi)生資源

藥品不良反應(yīng)不但增加了患者的痛苦，延長(zhǎng)了住院時(shí)間，也增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，容易引起醫(yī)患矛盾，對(duì)社會(huì)來(lái)說(shuō)，也耗費(fèi)了有限的衛(wèi)生資源。藥品不良反應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)工作的開(kāi)展，可以有效減少藥源性疾病的發(fā)生頻率，降低藥源性疾病發(fā)生的嚴(yán)重程度，有效地節(jié)約衛(wèi)生資源。在本次伏立康唑不良反應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)過(guò)程中，除1例不明原因死亡，其他幾例發(fā)生不良反應(yīng)的患者在停用伏立康唑后癥狀均得到改善，從而減少了因盲目對(duì)癥治療為患者帶來(lái)的身體損害及經(jīng)濟(jì)損失。

3.4 找到了臨床藥學(xué)工作的切入點(diǎn)

臨床藥師與醫(yī)生、護(hù)士相比，更具有藥學(xué)知識(shí)的優(yōu)勢(shì)，他們擁有的藥學(xué)和臨床專業(yè)知識(shí)可以更好地協(xié)助臨床醫(yī)生做好合理用藥工作[6]。當(dāng)前臨床藥師，有著為患者進(jìn)行藥學(xué)服務(wù)的強(qiáng)烈愿望，但同時(shí)也有著各種各樣的無(wú)奈和困惑。很多的臨床藥師在臨床上可以說(shuō)“無(wú)事可做”。通過(guò)以上的2例典型病例可以看到，臨床藥師熟悉藥品的作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)特征，對(duì)于分析、評(píng)價(jià)用藥風(fēng)險(xiǎn)及藥品不良反應(yīng)具有一定的優(yōu)勢(shì)，也確實(shí)對(duì)臨床醫(yī)生的不合理用藥進(jìn)行了有效的干預(yù)，把藥物導(dǎo)致的損害降到最低，減輕了患者的痛苦，提高了治愈率，臨床藥師的地位也逐漸得到提高。由此可見(jiàn)，臨床藥師可以把藥品不良反應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)作為提供藥學(xué)服務(wù)的重要切入點(diǎn)。

3.5 促進(jìn)了臨床藥學(xué)的發(fā)展

在臨床上每遇到一個(gè)可疑藥物不良反應(yīng)，臨床藥師要查閱大量的書籍及文獻(xiàn)。在查閱資料的過(guò)程中，臨床藥師的業(yè)務(wù)水平得到了提高；工作中也積累大量的有價(jià)值的資料，通過(guò)文章的發(fā)表，可以向更多的臨床工作者提供更全面的伏立康唑的安全性信息；醫(yī)院的臨床藥學(xué)工作逐漸轉(zhuǎn)向以患者為中心的藥學(xué)監(jiān)護(hù)模式，工作內(nèi)容涵蓋了參與查房，提供藥物咨詢服務(wù)，向醫(yī)生和患者提供藥學(xué)信息或合理用藥建議，降低藥品不良反應(yīng)發(fā)生率等，以此促進(jìn)臨床合理用藥，確保患者得到安全有效的治療。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作和臨床藥學(xué)在共同發(fā)展中相互促進(jìn)。

4 討論

藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)在國(guó)際上是一種先進(jìn)的理念，我國(guó)2006年9月啟動(dòng) 《國(guó)家藥品不良反應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)管理方案研究》項(xiàng)目，以“加替沙星”作為重點(diǎn)監(jiān)測(cè)品種，論證了我國(guó)開(kāi)展重點(diǎn)監(jiān)測(cè)工作的可行性并制定了實(shí)施方案，探索了國(guó)內(nèi)開(kāi)展重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的模式[7]。同時(shí)，臨床藥師深入一線實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)、日常參與臨床查房，協(xié)助臨床報(bào)告，及時(shí)發(fā)現(xiàn)一些極有警示意義的ADR，很大程度地減少了漏報(bào)率[8]。我院開(kāi)展伏立康唑不良反應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的項(xiàng)目有兩個(gè)主要目的：一是對(duì)伏立康唑的安全性做出進(jìn)一步評(píng)價(jià)，促進(jìn)伏立康唑的合理應(yīng)用，二是對(duì)單一藥品不良反應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)這一模式的可行性及意義進(jìn)行探究。經(jīng)過(guò)為期6個(gè)月的臨床監(jiān)測(cè)，這一項(xiàng)目取得了階段性的成果，使醫(yī)務(wù)人員對(duì)伏立康唑不良反應(yīng)的發(fā)生規(guī)律、臨床特征、危險(xiǎn)因素有了更加深入的認(rèn)識(shí)，促進(jìn)了合理用藥，同時(shí)不良反應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)作為一種新的監(jiān)測(cè)模式顯示出其重要的現(xiàn)實(shí)意義。由此，可以把開(kāi)展伏立康唑不良反應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的模式、經(jīng)驗(yàn)、方法推廣到對(duì)其他藥品的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中，在不斷地嘗試與探索中完善我國(guó)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系。

開(kāi)展伏立康唑不良反應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)獲益良多，也遇到一些客觀存在的困難。呼吸科病區(qū)老年患者居多，多存在各種基礎(chǔ)疾病，臨床癥狀鑒別較困難，合并用藥偏多，使藥物之間的相互作用變得更為復(fù)雜，不良反應(yīng)評(píng)價(jià)起來(lái)變得更加困難，這就需要臨床藥師不斷的學(xué)習(xí)、總結(jié)，在具體工作實(shí)踐中提高對(duì)不良反應(yīng)的識(shí)別及對(duì)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的提取能力，不斷的總結(jié)經(jīng)驗(yàn)規(guī)律，盡可能準(zhǔn)確地判斷可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)以及影響因素。

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