談中藥品種保護制度對中藥行業發展的帶動作用

陳廣耀 李先元 龍繼紅

國家中藥品種保護審評委員會， 北京 100700

自1993年1月1日起施行《中藥品種保護條例》（以下簡稱《條例》）以來，至今已開展中藥保護工作20余年，圍繞保護宗旨開展的中藥保護工作，無論從法規要求還是技術管理方面都對促進中藥保護品種的不斷提高有明確的要求，保護與提高并舉的指導思想已貫穿到中藥保護工作的始終。這對推動中藥上市后的不斷完善與提高等再研究工作，促進中藥的再評價都產生了積極影響，對帶動中藥行業的健康發展發揮了正向引導作用。

1 中藥品種保護促進提高基本指導思想的形成與完善

《條例》確定了以提高中藥品種質量，促進中藥事業發展的基本宗旨，并要求生產中藥保護品種的企業，應當按要求改進生產條件，提高品種質量。2001年，修訂的《藥品管理法》第36條明確規定，國家實行中藥品種保護制度，從此，中藥品種保護制度的實施有了法律保障。

從1994年發布第一批國家中藥保護品種公告起，每一個中藥保護品種批件都體現了以保護促提高的基本思想，即國家在頒發保護批件的同時，都附有在保護期內的改進提高要求。如，第一個中藥保護批件復方阿膠漿在保護期內要求開展的研究工作，補充臨床試驗研究資料，病例數不得少于500例；制訂嚴格的原料驢皮品質指標，增加揮發性堿性物質限量測定，增加專屬性強的阿膠鑒別檢測指標，補充基礎實驗研究資料；落實技改措施與計劃，改進生產條件，完善生產管理，盡快達到GMP要求等。這些工作的開展，一是彌補批準生產時有關研究資料的不足，二是督促企業從控制原料開始，對產品質量應進行全過程的質量控制，三是要求企業不斷改進生產條件，形成良好的生產管理規范。

原國家藥品監督管理局在2000年發布的“關于國家中藥保護品種延長保護期有關管理工作的通知”中，明確了不予延長保護期的六種情形，其中包括沒有按要求完成改進提高工作的和質量標準經改進提高后仍不能控制其產品質量的兩種情形。充分體現了國家通過中藥保護帶動中藥不斷提高的基本思路，標志著通過保護促進提高基本指導思想的初步形成。

2009年，原國家食品藥品監督管理局《中藥品種保護指導原則》（以下簡稱《指導原則》）的發布實施，進一步強化了鼓勵創新、促進提高、保護先進的指導思想，并要求申請企業提出在保護期內對品種改進提高計劃及實施的詳細步驟。如進一步完善生產過程控制，提高完善質量標準，加強基礎和臨床研究，完善藥品說明書等。申報品種一般應完成監測期、注冊批件及其他法律法規要求的研究工作，體現了中藥保護與藥品注冊工作的有效銜接；對于同意保護的品種，審評委員結合申報品種的現有研究狀況和企業的提高計劃提出保護期內應開展的具體研究內容。充分考慮中藥研究和行業發展的現狀，制定了不同保護期逐步提高的技術要求，如延長保護期的品種在臨床、藥理毒理、藥學等方面應較保護前有明顯改進與提高，即第一個保護期內的研究成果作為能否獲得延長保護期的先決條件。為了加強對其保護期內的監督管理，在《指導原則》的發函[1]中特別明確：各省（區、市）食品藥品監管部門對批準保護的品種要建立完整的監督管理檔案，督促企業做好保護期內的改進提高工作；對于未按照規定完成改進提高工作的，國家局將提前終止其保護。通過上述幾方面的要求，中藥保護基本形成了通過保護帶動提高，保護與提高并舉的動態保護理念[2]。

2 中藥保護品種研究提高的主要內容

中藥保護工作開展20年來，每個品種研究提高的內容也在逐步細化完善。總體來說，保護初期，共性內容較多，個性化內容偏少；近幾年，尤其《指導原則》發布后，個性化的研究內容明顯增多，審評專家都會根據品種的特點及現有研究狀況提出針對性的研究內容，并且，為了更加有效地開展促進中藥保護品種的提高工作，特別組織專家對一些研究實力較強的企業的重點品種開展保護期內的研究指導工作，使得研究項目更加深入、更加有針對性地開展相關研究工作。保護品種的研究內容，充分體現了上市后的研究特點，更加注重資源的可持續性、產品質量的均一性、作用機理的探討、實際應用狀態下的臨床效果及安全性評價等，具體包含以下內容。

2.1 資源和基源研究

對于處方中的主要藥味，開展了野生藥材的種植研究或規模化種植基地建設、多基源藥材的比較研究等；通過對2010年度500余家中藥保護企業的調查表明：擁有或定點聯絡的藥材種植基地有437個，其中60%以上的種植藥材用于保護品種的生產；在開展的野生藥材變家種的品種中，有20多種屬于國家重點保護的瀕危物種，如黃連、川貝母等；其他都屬于近幾年來野生資源顯著減少或多年生物種，如雞血藤等。

2.2 產品質量均一性的控制研究

大部分中藥制劑在批準生產前都是在中試車間進行試生產的，許多品種在大生產過程中還需不斷地對工藝參數進行細化和完善。大部分企業都制定了完善的工藝驗證報告，研究篩選出了各工藝流程的詳細工藝參數，有的品種開展了在線質量控制（如近紅外）；有的運用血清藥化等技術手段開展與功能主治有關的藥效成分研究，以完善質量控制指標；有的開展了標準提取物、生物效價、指紋圖譜、特征圖譜等可控性研究工作；復方丹參滴丸、桂枝茯苓膠囊等6個品種在中藥保護期間完成了指紋圖譜的研究工作，并收載到《中國藥典》（2010版）[3]中，這6個中藥保護品種也正是本部藥典中收載的采用指紋圖譜控制的全部中藥制劑。天丹通絡膠囊結合處方組成情況和生產工藝的特點，選定了12個質量控制點進行產品的企業內部質量控制；復方阿膠顆粒進一步細化了生產工藝參數，開展了產品的在線質量控制研究，并形成企業的內控標準，這些工作技術含量雖然不高，但對保證產品質量的均一穩定具有重要的意義，也正是體現不同企業產品質量差異的根本所在。

2.3 作用機制探討研究

有些品種在上市后，進行了作用機制探討，發現了自身的作用特點，如麝香保心丸通過大量的基礎研究，證明可以保護血管內皮，阻遏動脈粥樣硬化，促進血管新生等[4]。有的開展量效和量毒研究；有的研究其入血或入腦成分，探討藥物的作用機理、作用環節或作用靶點及代謝過程。

2.4 臨床再評價研究

一些品種開展了循證醫學研究，有的采用安慰劑對照進一步確定其療效；有的重點觀察某些適應病癥，找準其產品的臨床定位；有的進行比較研究，探討其作用特點或臨床優勢；有的觀察特殊人群，進一步細化其用法和用量等；有的通過臨床觀察進一步修改完善了藥品說明書；有的通過研究藥物對干擾酶的影響，探討藥物之間的相互作用，為臨床使用提供參考。如芪藶強心膠囊運用循證醫學證據進一步證明其對慢性心衰的確切療效[5]。

上述中藥保護品種的改進提高內容，因品種而不同，主要是結合上市前研究工作的不足和當前的科技發展水平，圍繞產品質量的均一性和臨床的科學使用而開展的，臨床研究側重于發掘在同類產品中的優勢和特點，是中藥全產業鏈與中藥使用過程的全方位研究工作。中藥的基礎研究較薄弱、中藥復方成分較復雜等特點決定了中藥上市后，仍需不斷地開展進一步的研究完善工作，筆者認為這些研究工作應屬于中藥上市后的再研究內容。

我國近幾年的保護品種生產企業年度調查分析和現場的督導檢查表明，絕大部分中藥生產企業都能按照中藥保護批件所附的改進意見開展相關研究工作，在保護后選擇的主要研究項目為：提高質量標準（56%）、改進生產條件（42%）、改善藥材質量控制（41%）、細化生產工藝（38%）、開展臨床研究（18%）、進行安全性評價（15%）、藥材基地建設（12%）、作用機制、量效、藥代等研究（11%）。前四個方面的研究內容都是圍繞產品質量的控制與質量穩定均一進行的，也是企業開展較為廣泛的，一方面與我國藥監的大環境有關，另一方面也契合了提高中藥品種質量的保護宗旨。

中藥品種保護的提高工作，涉及中藥監管的各鏈條，既包含基于中藥的基礎研究較薄弱和中藥處方較復雜，需要不斷完善和改進一些基礎研究的內容；也包含藥品上市后應開展的有效性和安全性再評價等共性內容；還包含我國的特殊醫療體系下，即中、西藥合用較廣泛的現實狀況，對中、西藥之間相互作用進行的上市后深入研究工作，弄清楚兩者聯合應用是增效、減毒，還是無效、減效，甚至產生嚴重的不良反應等[6]，這是其他任何國家的醫療體系中都很少見或不存在的研究內容，這項工作尤其需要我國不斷探索，為世界醫學的發展做出應有的貢獻。

3 中藥品種保護制度促進了中藥再評價工作的開展

1984年我國頒布了第一部《中華人民共和國藥品管理法》，其中第二十四條規定，對已經生產的藥品進行再評價。2001年，修訂的《藥品管理法》第三十三條和2002年9月《藥品管理法實施條例》第四十一條規定國務院藥品監督管理部門對已批準生產、銷售的藥品進行再評價，根據藥品再評價結果，可以采取責令修改藥品說明書，暫停生產、銷售和使用的措施；對不良反應大或者其他原因危害人體健康的藥品，應當撤銷該藥品批準證明文件。盡管藥品管理法實施近30年，但藥品的再評價工作開展并不順利，中藥更是如此[7]。至今也沒有藥品再評價的法律規范，只是近幾年由于中藥注射劑的不良反應頻發[8]，才開展了中藥注射劑再評價工作[9]。事實上，第一批開展中藥注射劑再評價的品種大部分是中藥保護品種，這些品種因為有一定的研究基礎，更容易開展相關工作。

中藥品種保護推動了中藥的再評價工作。其中涉及的臨床有效性研究和安全性研究都與藥品的再評價工作密切相關，有些與目前開展的中藥注射劑再評價工作的內容是完全一致的。截止2013年7月底，獲得過中藥保護的品種約1700個，按照上述保護品種的開展項目統計的比例推算，約有300多個中藥品種開展了較規范的有效性和安全性再評價工作。中藥保護工作作為我國藥品監督管理的一部分，通過設置技術要求，激勵并引導企業開展了中藥的再評價工作。系統整理這些品種的研究項目及內容，對我國中藥再評價工作的開展應有一定的借鑒意義。反之，對于開展了系統再評價，能夠體現出臨床療效優勢或安全性優勢的品種，同樣有利于獲得中藥品種保護。

可見，中藥品種保護與中藥再評價工作是可以互相促進的，未來中藥品種保護條例的修訂中，若將二者更加緊密地結合，明確相應條款，將對我國中藥的監督管理工作和中藥的科學應用都會起到明顯的促進作用。

4 中藥品種保護制度明顯帶動了中藥行業的發展

中藥品種保護制度對我國中藥事業的發展發揮了重要作用[10]，因中藥的改進提高工作對中藥行業的帶動作用主要體現在三個方面。

4.1 明顯提升了中藥的質量控制水平

業內一致認為，2010版《中國藥典》（一部）的質量控制水平較前幾版有了非常顯著的提升，而中藥保護品種占2010版《中國藥典》（一部）及其增補本（1）全部制劑部分的44%，與2005版比較，占其增加部分的55%[11]，其中具有指紋圖譜的中藥制劑全部為國家中藥保護品種；1/3的中藥保護品種的標準被收載到現版藥典中。全部中藥保護品種還占不到國家中藥制劑標準的1/5，卻在現版藥典中占據半壁江山，足以說明中藥品種保護制度對促進中藥質量控制水平的的提升具有明顯的作用。

不僅如此，企業仍不斷改進產品的質量控制水平，85%以上的中藥保護品種具有高于國家標準的企業內控標準，其中的1/4顯著高于國家標準，這對保證中藥保護品種的產品質量，同樣發揮了極其重要的作用。

4.2 提升了中藥制劑在我國醫療衛生事業中的服務水平

眾所周知，我國執行中、西醫并重的醫療政策，但無論從業人員數量還是醫院規模，中醫都無法與西醫相比，只有中藥產業尚可以在我國的醫藥產業中占有一定的比重，據南方醫藥經濟研究所的統計，2010年我國中藥制造業資產已突破3千億元[12]，10億元以上的中藥大品種數量超過了國產化藥品種。而5億元以上的中藥大品種中，國家中藥保護品種的數量超過了一半以上，這些都是引起國家重視中醫藥發展的最根本因素之一。

在國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄[2009年版]中，國家中藥保護品種占其中中成藥部分的56%；國家基本藥物目錄[2012年版]中，國家中藥保護品種占其中中成藥部分的60%。這兩類目錄中的品種充分體現了中藥保護品種在我國醫療服務中重要價值，這正是中藥保護制度促進中藥的再研究，豐富產品的科學內涵，繼而得到行業和主管部門認可的結果。

4.3 強化全產業鏈研究，推動中藥的國際化進程

目前在開展國外上市的中藥制劑多為中藥保護品種，地奧心血康膠囊在歐盟頒布新法規后，第一個以藥品形式在荷蘭上市[13]；復方丹參滴丸已由美國FDA批準進行Ⅲ期臨床[14]，桂枝茯苓膠囊和血脂康膠囊也在進行Ⅱ期臨床試驗。這4個品種都屬于早期的國家中藥保護品種，基本上是一個品種造就了一個大企業，復方丹參滴丸和桂枝茯苓膠囊生產企業已成為中藥的上市公司，在中藥行業中處于領先地位，這與兩家企業重視品種上市后的再研究是密不可分的，他們在品種獲得保護后，投入了大量資金完善基礎研究工作，從原料藥材的GAP種植開始，進行提取、分離、成分確定、藥理毒理、作用機理和藥物代謝、專屬性質量控制、生產工藝參數的細化、系統的再評價等全產業鏈的研究工作，積累了大量的基礎研究數據，直接帶動了中藥現代化和中藥國際化的發展。

綜上所述，通過20年來中藥品種保護制度的實施，引導企業以研究和提高帶動企業發展的理念逐步形成，并帶動了我國中藥行業科技水平的提升，尤其對促進已上市中藥制劑的深入再研究工作，發揮了巨大的作用。到目前為止，仍是中藥領域可以帶動中藥再研究與促進中藥產業發展的主要法規制度，充分認識這種帶動作用，并在未來完善中藥品種保護制度中加以運用[15]，無論為我國的中藥監管，還是促進中藥行業的健康發展都將發揮重要的作用。

[1]國家食品藥品監督管理局.關于印發中藥品種保護指導原則的通知（國食藥監注[2009]57號）.

[2]陳錚.中藥保護品種改進提高需常態化[N].中國醫藥報，2012-1-10（5版）.

[3]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（一部）[S].北京：中國醫藥科技出版社，2010：906，984.

[4]王大英，李勇，范維琥.麝香保心丸對心肌梗死大鼠梗死面積和血管新生的作用 [J].中成藥，2004，26（11）：912-915.

[5]付靜寨，黃楠.芪藶強心膠囊治療心力衰竭療效觀察[J].現代中西醫結合雜志，2008，17（26）：4084.

[6]徐冬英 .中西藥配伍療效的研究 [J].醫藥論壇雜志，2004，25（2）：10-12．

[7]王新志，李燕梅.中成藥上市后再評價的現狀與思考[J].中國新藥雜志，2006，15（18）：1517-1519.

[8]王如偉.加強對中藥注射劑上市后的監管和再評價的建議[J].遼寧醫藥，2006（3）：10-12．

[9]國家食品藥品監督管理局.關于印發中藥注射劑安全性再評價生產工藝評價等7個技術指導原則的通知（國食藥監辦[2010]395號）.

[10]陳廣耀.國家中藥品種保護制度的建立與完善[J].中國醫藥科學，2011，1（7）：11-13.

[11]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（一部）[S].北京：中國醫藥科技出版社，2010：VI-X.

[12]國家發展改革委員會.2010年我國中藥制造業資產突破3000億元[2011-03-23]http：//money.163.com/11/0323/14/6VR9I2FJ00253CAA.html.

[13]許鳳婷.四川企業拿下首張歐盟中成藥“通行證”[N].成都商報，2012-4-7.

[14]劉志剛，丁曉兵.我國首例入FDA三期臨床試驗的中成藥[2010-8-7]http：//www.bioon.com/industry/china/450274.shtml.

[15]陳兵.藥品試驗數據保護制度比較研究[M].北京：中國醫藥科技出版社，2013：152-165.