含羥基喜樹堿的預激方案治療老年高危MDS近期療效觀察

王石松

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome， MDS）是一組起源于造血干細胞的惡性克隆性疾病，具有高度異質性。高危MDS是依據國際預后積分系統（IPSS）評分為1.5分以上的MDS，其轉化為急性白血病的風險大，治療難度高，預后差，目前尚無理想的治療方法。老年高危MDS患者不適宜行異基因造血干細胞移植，所以化療仍是主要治療手段，但是強烈誘導化療副作用大，加之臟器功能減退，老年患者多不能耐受。日本學者Yamada等[1]于1995年使用CAG（阿克拉霉素、阿糖胞苷和粒細胞刺激因子）方案治療老年難治復發急性髓系白血?。ˋML），取得了較好療效。但是，老年患者多合并其他系統疾病，而阿克拉霉素的心臟等毒性限制了老年高危MDS患者的應用。為探討老年高危MDS有效治療方案，本研究嘗試應用羥基喜樹堿（HCPT）替代阿克拉霉素組成CHG預激方案并治療21例老年高危MDS患者，取得良好療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本院2010年6月-2012年4月收治的21例老年（≥60歲）高危MDS患者，均經骨髓細胞學涂片、骨髓活檢、免疫分型及細胞遺傳學檢查，參照張之南主編的《血液病診斷及療效標準》[2]確診，IPSS評分≥1.5分。初治患者19例（RAEB-Ⅱ 8例，RAEB-T 11例），CAG1療程無效者2例；男14例，女7例，年齡62～78歲，平均年齡66.7歲，80歲以上2例。骨髓象增生低下10例，增生活躍7例，明顯活躍4例。染色體異常11例。合并冠心病4例，高血壓病7例，慢阻肺3例，糖尿病4例。

1.2 化療方案 羥基喜樹堿第4 mg+5%葡萄糖液500 ml靜滴5 h，1次/d，連續14 d，Ara-c 25 mg+0.9%氯化鈉注射液100 ml靜滴1 h，q12h，連續14 d，G-CSF 300 μg/d，化療前1天開始皮下注射，直到化療結束。化療11～14 d復查骨髓，骨髓增生活躍或原始細胞≥10%者延長化療，白細胞≥20×109/L時停用G-CSF。第一療程結束初步評價療效，如果沒有緩解，再用一療程，評價治療效果。

1.3 支持治療 同時給予保肝止吐護胃護心水化及堿化尿液治療。化療前化療結束檢查血常規肝腎功能和電解質、心電圖胸片B超及骨髓細胞學檢查，化療前行免疫分型和細胞遺傳學檢查，開始化療后每2天復查血常規，Hb<70 g/L或伴有明顯貧血癥狀時輸注紅細胞，血小板≤15×109/L輸注血小板，如果存在感染、出血或使用抗生素等因素時血小板輸注點為≤20×109/L。每天觀察臨床癥狀體征，給予肛周及口腔護理，體溫>38 ℃或較基礎體溫升高1 ℃排除藥物熱時給予血培養及尿細菌學檢查，同時給予抗生素治療，5 d無效者加用抗真菌藥物。

1.4 療效評價標準 參照張之南主編的《血液病診斷及療效標準》[2]進行評價，完全緩解（CR），部分緩解（PR），未緩解（NR）和血液學進步（H1），總有效率=CR+NR+H1。不良反應的評價依據WHO分級標準進行[3]。

2 結果

2.1 療效 21例高危MDS患者CR 10例（47.6%），PR 4例（19.1%），血液學改善2例（9.5%），總有效率76.2%。5例患者無效（增生活躍2例，明顯活躍2例，增生低下1例）；其中經CAG1療程未緩解的2例患者還用CHG方案1療程后1例完全緩解，1例血液學進步。

2.2 不良反應 21例患者未發生治療相關死亡。血液系統不良反應主要表現為骨髓抑制和感染，骨髓Ⅲ度抑制5例（23.8%）、Ⅳ度抑制2例（9.5%）；中性粒細胞<0.5×109/L 9例，持續7～16 d，平均11 d；Plt<20×109/L 12例，持續時間10～15 d，平均持續12 d；感染10例（47.6%），1例真菌感染均得到控制。非血液學不良反應表現為：惡心食欲減退占10例（47.6%），程度輕均能耐受；2例患者出現尿痛血尿，占9.5%，停藥1周后消失；21例均未出現心臟及肝臟毒性。

3 討論

骨髓增生異常綜合征（MDS）主要特征是無效造血和高危演變為急性髓系白血病，臨床表現為造血細胞在質和量上出現不同程度的異常變化，50歲以上的病例占50%～70%，多數患者不能耐受強烈化療。Yamada等[1]使用CAG方案治療老年難治復發急性髓系白血?。ˋML），取得了較好療效。國內李俊峰[4]采用CAG方案治療16例低增生性急性粒系白血病，取得總有效率75.0%的良好療效。祝焱等[5]將CAG方案應用于高危MDS的治療，亦取得了一定療效。

羥基喜樹堿（HCPT）是一種拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，作用于細胞周期S期，屬細胞周期特異性藥物，能夠選擇性抑制拓撲異構酶Ⅰ，干擾DNA復制，是目前唯一的一類選擇性地抑制DNA拓撲異構酶I的抗腫瘤藥物，并且與其他抗腫瘤藥物沒有交叉耐藥性。體外實驗表明，羥基喜樹堿對人骨髓增生異常綜合征MUTZl細胞具有明顯的抑制作用，并可誘導MUTZl細胞凋亡[6]。小劑量阿糖胞苷具有誘導凋亡的作用[7]。研究表明，阿糖胞苷和羥基喜樹堿聯合應用時白血病細胞凋亡明顯增加[8]。G0期細胞處于靜止期，對化療藥物不敏感，往往是疾病復發的根源。白血病細胞高表達G-CSF受體，G-CSF可促使G0期白血病細胞進入增殖周期，增加周期特異性化療藥物的細胞毒作用，提高化療療效[9]，這是三者聯合可以起協同作用的理論基礎，而且G-CSF的應用可以促進骨髓造血恢復，減輕骨髓抑制程度，縮短骨髓抑制持續的時間。賈世輝等[10]應用CHG預激方案治療18例MDS轉化的AML患者，1個療程后獲完全緩解4例（22.22%），部分緩解8例（44.44%），6例未緩解（33.33%），有效率66.67%。目前尚未發現CHG預激方案治療高危MDS的報道。本研究結果顯示，21例高危MDS患者完全緩解10例（47.6%），部分緩解4例（19.1%），血液學改善2例（9.5%），總有效率76.2%，和有關文獻報道的CAG方案治療高危MDS的療效相近[5]，但是不良反應輕。尤其是本研究中2例經CAG方案一療程無效的患者應用CHG一療程后1例完全緩解，1例血液學進步，可能因為羥基喜樹堿與其他抗癌藥物無交叉耐藥性，可能顯示出CHG方案一定的優越性。該方案骨髓抑制程度骨髓輕，未發生重度感染，非血液學不良反應主要為輕度的消化道不適，未發現心臟肝臟毒性，且合并糖尿病高血壓的患者在化療過程中及化療后血壓和血糖均穩定，未受到影響。相對于強烈誘導化療，CHG預激方案為緩慢的細胞毒作用和誘導凋亡作用，依據外周血白細胞數及骨髓抑制情況，可靈活控制療程。5例患者無效，其中4例患者化療前骨髓增生活躍或明顯活躍，這提示CHG方案可能更適宜于骨髓低增生患者。

綜上所述，對于老年高危MDS患者，CHG方案能夠取得較高的完全緩解率和有效率，是治療高危MDS患者的一個安全有效的方案，因羥基喜樹堿和其他化療藥物無交叉耐藥性而且無心臟毒性，對CAG方案耐藥或者合并心臟疾病不能應用阿克拉霉素的患者不失為更好的選擇。而且羥基喜樹堿價格便宜，不良反應輕，尤其適合基層醫院推廣應用。

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