第二代抗精神病藥物的有效性

張 玄 趙幸福 袁國楨 程灶火

1.皖南醫學院，安徽蕪湖 241002；2.江蘇省精衛心理研究院 江蘇省無錫市精神衛生中心，江蘇無錫 214000

過去的近二十年來，除氯丙嗪、奮乃靜等第一代抗精神病藥外，另一類可以治療精神分裂癥或類似精神分裂癥障礙的新型藥物不斷問世并得到廣泛應用。這類藥物被稱為第二代抗精神病藥或非經典抗精神病藥，如氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平、齊拉西酮和阿立哌唑等。它們帶來了治療精神疾病的新時代。

根據當前的國際建議，對于精神病患者，除氯氮平外的其他第二代抗精神病藥被認為是第一線藥物[1]。盡管進行了不同的化學及藥理性質的隨機、雙盲和對照臨床試驗（RCTs），但這些藥物未能持續的顯示出在療效方面的優越性。對此，我們依據Nasrallah等[2]提出的一個評估藥物有效性的模型，即根據疾病癥狀、治療負擔、疾病負擔和健康四個方面來衡量。從總體結果、精神病癥狀和副作用三大方面對國內外相關的研究進展做如下綜述：

1 總體結果

1.1 藥物依從性

由于抗精神病藥物依從性對精神分裂癥患者的復發、再住院及自殺的風險有重大影響，所以在臨床上對總體效果的評估是非常重要的。而患者和精神病學家都認為藥物依從性和藥物殘存能反映藥物的功效和耐受性，它們可以作為總體效果的評估措施。McEvoy等[3]對首次發病的精神分裂癥及分裂樣精神病患者隨訪12個月的研究發現，奧氮平、喹硫平和利培酮在維持治療的時間方面不存在顯著差異。McCue等[4]研究了分別使用阿立哌唑、氟哌啶醇、奧氮平、喹硫平、利培酮和齊拉西酮的急性精神分裂癥患者發現，這六組在維持治療時間上并無差異。所以，第二代抗精神病藥物間對首次發病或急性精神分裂癥患者的依從性并無差異。

綜觀文獻可見，與其他第二代抗精神病藥相比，奧氮平對慢性精神分裂癥患者的藥物依從性或維持治療的時間方面具有優越性，而其他藥物間在依從性方面的結論并不一致。其中，Lieberman等[5]通過對1493例18～65歲慢性、無治療阻抗的精神分裂癥患者隨訪18個月發現，奧氮平組成功治療的持續時間較奎硫平組（P＜0.001）、利培酮組（P=0.002）和奮乃靜組（P=0.013）長，利培酮組的持續時間顯著長于奎硫平組（P=0.021）。另有一國外報道，奧氮平、喹硫平和利培酮三組中，前兩組的依從性無差異且比利培酮組有優勢[6]。

1.2 精神疾病治療成本

治療成本不僅包括抗精神病藥物成本，還應包含由藥物帶來的檢查費用、家屬缺勤損失等間接費用。國內外大部分關于抗精神病藥在治療成本方面的相互比較結果并不統一，這可能是由評估內容及國內外各費用的差異引起，而且成本方面通常只在慢性期患者的研究中估計。國外有一項針對664例精神分裂癥患者隨訪12個月的研究發現，利培酮、奧氮平、氟哌啶醇及奮乃靜四組的總成本無顯著差異[7]。然而，劉小玉等[8]對90例精神分裂癥住院患者回顧2個月的結果顯示，利培酮組、喹硫平組和奧氮平組的總費用分別為13 656.36、17 657.33、19 602.17元，利培酮在精神疾病治療成本方面最優。

1.3 生活質量

精神分裂癥是一種病因未明的重性精神疾病，病程多遷延，給患者及其家庭帶來嚴重的精神創傷和生活負擔，尤其是患者的生活質量及社會功能會受到嚴重影響。Swartz等[9]進行了抗精神病藥對社會功能的影響研究，對1493例18～65歲的慢性、無治療抵抗的精神分裂癥患者隨訪18個月后發現，奧氮平、奮乃靜、喹硫平和利培酮組間在6、12、18個月總的和部分的生活質量得分是相等的，所有治療組的得分與基礎水平比較均有顯著差異。Rosenheck等[10]對18～65歲的精神分裂癥患者的研究發現，奧氮平、奮乃靜、喹硫平、利培酮和齊拉西酮在生活質量指標方面無顯著差異。另外，Ritchie等[11]針對>60歲的精神分裂癥患者的研究結果提示，奧氮平在除心理幸福感外的生活質量方面無差異，隨訪的時間平均為40 d，奧氮平和利培酮的每日劑量（DDD）分別為 9.9 mg（0.99）、1.7 mg（0.34）。 因此，第二代和第一代抗精神病藥均有改善生活質量的作用，兩者療效無顯著差別，第二代抗精神病藥物間在生活質量方面的有效性相同。

2 精神病癥狀

國內外大量文獻報道，對于首次急性發病的患者，抗精神病藥在臨床整體結果[3,12]、整體精神病癥狀[3,4,12]及抑郁與躁狂[11]方面的有效性并不存在差異。Crespo-Facorro等[12]發現氟哌啶醇、奧氮平、利培酮在整體精神病癥狀及抑郁和躁狂方面不存在顯著差異，采用的衡量標準有臨床療效總評量表（CGI-S）、簡明精神病評定量表（BPRS）、陽性癥狀評估量表（SAPS）、陰性癥狀評估量表（SANS）與陽性和陰性綜合征量表（PANSS）的得分及平均反應時間。但在一項奧氮平和利培酮比較的研究中，發現利培酮組中首次發病患者的反應似乎更穩定，此研究采用了情感性精神障礙和精神分裂癥更改版本、精神病與解體性條目的SADS修訂版和臨床療效總評量表進行評定[13]。

對于慢性患者在這方面的研究結果尚不統一。大多數研究結果表明，第二代抗精神病藥對緩解精神病癥狀的有效性相同，第二代抗精神病藥之間在臨床療效總評量表范圍內不存在差異。Ritchie等[11-14]使用簡明精神病評定量表、陰性癥狀評估量表、蒙哥馬利-阿斯伯格抑郁癥等級量表和細微精神狀態檢查測量所得結果提示，奧氮平與利培酮對于從第一代抗精神病藥更換而來的慢性精神分裂癥患者的影響是相同的。Tunis等[7]的研究發現，奧氮平比利培酮有更長的臨床反應天數，這是由簡明精神病評定量表得分小于18的平均天數確定。但僅由簡明精神病評定量表總體得分減少來判斷奧氮平組比利培酮組更有效，這一結論并不可靠。Stroup等[15]利用PANSS測量發現，奧氮平對一類早期因不能耐受第二代抗精神病藥而停止用藥的慢性精神分裂癥患者的效果要優于奎硫平和齊拉西酮。另外，Mullen等[16]利用漢密爾頓抑郁量表對728例＞18歲的精神障礙患者的測量結果發現，奎硫平對抑郁癥狀的改善比利培酮更有效。

3 副作用

3.1 體重增加

不僅第一代抗精神病藥有體重增加的問題，第二代藥物中也存在這一副作用。肥胖和脂肪過多同時也增加了患有腦血管疾病、心血管疾病和高血壓等疾病的風險。迄今為止，絕大多數的研究結果發現，無論是對于急性期患者，還是首次發作或慢性期患者，第一代和第二代抗精神病藥均能引起體重增加，不同的第二代抗精神病藥發生體重增加不良反應的風險不同，其中氯氮平和奧氮平引起的體重增加最為顯著，其次是利培酮和喹硫平，齊拉西酮和阿立哌唑引起體重增加的可能性最小[7,12,13,15]。鐘志遠等[17]通過薈萃分析的結果發現，奧氮平、喹硫平、利培酮和阿立哌唑組與空白對照組相比體重增加顯著，而齊拉西酮和阿米舒必利組與空白組之間無顯著差異。Lieberman等[18]報道，奧氮平與奮乃靜相比可引起顯著的體重增加。與喹硫平相比，利培酮能引起更顯著的體重增加和BMI變化[3]。此外，第一代抗精神病藥在最初的抗精神病藥物治療中體重增加程度較奧氮平和利培酮低[4]。但也有在比較奧氮平和利培酮應用于老年精神分裂癥患者中的研究發現，藥物在體重增加方面上的差異無統計學意義[11]。

3.2 催乳素水平

催乳素能促進乳房發育生長，維持泌乳。當其水平升高時可能會出現女性閉經、乳溢綜合征、乳腺腫瘤及女性不孕等。第一代抗精神病藥會引起催乳素的增高，而大部分第二代抗精神病藥對催乳素的影響較小。首次發病和急性患者在這方面的相關研究較少。其中，McEvoy等[3]發現，第二代藥物應用于首次發作的分裂癥患者時利培酮組引起的催乳素變化水平顯著高于奧氮平和喹硫平。另一項針對急性分裂癥患者的研究表明，奧氮平引起的催乳素變化水平較阿立哌唑高[19]。

對于慢性患者，有研究表明，利培酮、奮乃靜、奧氮平、喹硫平和齊拉西酮五組中利培酮組的平均催乳素變化水平最高，其次是奮乃靜，齊拉西酮的變化水平又高于其余兩組，喹硫平的最低[5]。在先前中斷第一代抗精神病藥治療的有效性干預實驗也發現，慢性分裂癥患者的催乳素變化水平從高到低依次為利培酮、齊拉西酮、奧氮平和喹硫平[15]。可見，第二代抗精神病藥物間在此方面的作用存在差異。無論是首次發病的精神分裂癥患者，還是慢性患者，利培酮都能引起更顯著的催乳素相關癥狀。對于慢性患者，第二代抗精神病藥在這方面的影響程度依次為利培酮、齊拉西酮、奧氮平、喹硫平。

3.3 性功能障礙

精神分裂癥患者在服用抗精神病藥時可能會出現與性沖動、性喚起和性高潮等相關的不良事件。而第二代抗精神病藥間在性功能障礙方面的影響程度并無區別。其中一項研究發現，對于首次發作的患者，氟哌啶醇、奧氮平和利培酮在性功能障礙及其相關癥狀方面的作用無顯著差異[12]。Stroup等[6]研究提示，奧氮平、喹硫平和利培酮與一些先前中斷奮乃靜治療的慢性精神分裂癥患者的性功能障礙都有關聯性，并且這三組間在性功能障礙方面的影響程度相同。

3.4 錐體外系不良反應

錐體外系不良反應常見的表現形式有靜坐不能、急性肌張力障礙、遲發性運動障礙和類帕金森綜合征等，抗精神病藥在應用過程中易引起這一副反應。近年來，不斷有人研究抗精神病藥與椎體外系反應之間的關聯。Stroup等[6]針對慢性精神分裂癥患者的研究結果顯示，奧氮平、利培酮和喹硫平的錐體外系不良反應無顯著差異。但是，Leucht等[20]通過薈萃分析發現，除氯氮平、奧氮平和利培酮組的椎體外系不良反應少于氯丙嗪組，其他幾種第二代抗精神病藥引起的錐體外系反應均與氯丙嗪無顯著差異。這表明，第一代抗精神病藥可能有較多的錐體外系不良反應，第二代抗精神病藥則可以降低錐體外系不良反應發生的風險，其中的利培酮引起的椎體外系癥狀的可能性最高，其他的可能性都很低。

盡管上面提到的研究結果有一定的限制性，但我們仍可得出結論，第二代抗精神病藥物之間的有效性存在差異，最明顯的不同體現在代謝副作用方面，其中使用奧氮平治療的患者體重增加最顯著，并且對膽固醇和甘油三酯水平的影響最不利。第二代抗精神病藥中的利培酮引起的錐體外系不良反應的可能性最高。在慢性患者中，奧氮平可能比其他第二代抗精神病藥有更好的藥物依從性的優勢。此外，第二代抗精神病藥對于急性、首發和慢性患者在緩解精神病癥狀和性功能障礙方面不存在差異，對于慢性精神分裂癥患者在生活質量方面的有效性也相同。由于國內外評估內容及各費用不同，所以第二代藥物間在治療成本是否存在差異的研究結果并不統一。因此，在運用抗精神病藥治療精神分裂癥時，除了考慮藥物的緩解癥狀能力外，還要綜合藥物的依從性、費用、生活質量及副作用等，進而制定出個體化治療方案。

[1]American Psychiatric Association.Practice guidelines for the treatment of patients with schizophrenia[J].Edited by：Arlington VA.American Psychiatric Association：2004.

[2]Nasrallah HA，Targum SD，Tandon R，et al.Defining and measuring clinicaleffectivenessin the treatment of schizophrenia[J].Psychiat Serv，2005，56：273-282.

[3]McEvoy JP，Lieberman JA，Perkins DO，et al.Efficacy and tol-erability of olanzapine，quetiapine，and risperidone in the treatment of early psychosis：a randomized，double-blind 52-week comparison[J].Am J Psychiatry，2007，164：1050-1060.

[4]McCue RE，Waheed R，Urcuyo L，et al.Comparative effectiveness of second-generation antipsychotics and haloperidol in acute schizophrenia[J].Br J Psychiatry，2006，189：433-440.

[5]Lieberman JA，Stroup TS，McEvoy JP，et al.Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia[J].N Engl J Med，2005，355（12）：1209-1223.

[6]Stroup TS，Lieberman JA，McEvoy JP，et al.Effectiveness of Olanzapine，quetiapine，and risperidone ion patients with chronic schizophrenia after discontinuing perphenazine：a catie study[J].Am J Psychiatry，2007，164：415-427.

[7]Tunis SL，Faries DE，Nyhuis AW，et al.Cost-effectiveness of olanzapine as first-line treatment for schizophrenia：results from a randomized，open-label，1-year trial[J].Value Health，2006，9（2）：77-89.

[8]劉小玉，楊繼章，王學義，等.利培酮、喹硫平、奧氮平治療精神分裂癥的成本-效果分析[J].中國臨床康復，2006，10（10）：36-38.

[9]Swartz MS，Perkins KO，Stroup TS，et al.Effects of antipsychotic medications on psychosocial functioning in patients with chronic schizophrenia：findings from the NIMH CATIE study[J].Am J Psychiatry，2007，164：428-436.

[10]Rosenheck RA，Leslie DL，Sindelar J，et al.Cost-effectiveness of second-generation antipsy-chotics and perphenazine in a randomized trial of treatment for chronic schizophrenia[J].Am J Psychiatry，2006，163：2080-2089.

[11]Ritchie CW，Chiu E，Harrigan S，et al.The impact upon extrapyramidal side effects，clinical symptoms and quality of life of a switch from conventional to atypical antipsychotics（risperidone or olanzapine）in elderly patients with schizophrenia[J].Int J Geriatr Psychiatry，2003，18：432-440.

[12]Crespo-Facorro B，Perez-Iglesias R，Ramirez-Bonilla M，et al.A practical clinical trial comparing haloperidol，risperidone，and Olanzapine for the acute treatment of first-episode nonaffective psychosis[J].J Clin Psychiatry，2006，67：1511-1521.

[13]Robinson DG，Woerner MG，Napolitano B，et al.Randomized comparison of Olanzapine versus risperidone for the treatment of first-episode schizophrenia：4-month out-comes[J].Am J Psychiatry，2006，163：2096-2102.

[14]Ritchie CW，Chiu E，Harrigan S，et al.A comparison of the efficacy and safety of olanzapine and risperidone in the treatment of elderly patients with schizophrenia：an open study of six months duration[J].Int J Geriatr Psychiatry 2006，21：171-179.

[15]Stroup TS，Lieberman JA，McEvoy JP，et al.Effec-tiveness of olanzapine，quetiapine，risperidone，and ziprasidone in patients with chronic schizophrenia following discontinuation of a previous atypical antipsychotic[J].Am J Psychiatry，2006，163：611-622.

[16]Mullen J，Jibson MD，Sweitzer D.A comparison of the relative safety，efficacy，and tolerability of quetiapine and risperidone in outpatients with schizophrenia and other psychotic disorders：the quetiapine experience with safety and tolerability（QUEST）study [J].Clin Ther，2001，23：1839-1854.

[17]鐘志遠，王洪源.非典型性抗精神病藥引起體重增加的Meta分析[J].藥物流行病學雜志，2011，20：61-66.

[18]Lieberman JA，Stroup TS，McEvoy JP，et al.Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia [J].N Engl J Med，2005，355（12）：1209-1223.

[19]Chrzanowski WK，Marcus RN，Torbeyns A，et al.Effectiveness of long-term aripiprazole therapy in patients with acutely relapsing or chronic，stable schizophrenia：a 52-week，open-label comparison with olanzapine[J].Psychopharmacology，2006，189：259-266.

[20]Leucht S，Corves C，Arbter D，et al.Second-generation versus firstgeneration antipsychotic drugs for schizophrenia：a meta-analysis[J].Lancet，2009，373：31-41.