阿爾茨海默病神經精神癥狀的識別與治療

韋道明 朱雪紅

中國人民解放軍八五醫院神經內分泌科，上海 200052

阿爾茨海默氏病（Alzheimer's Disease，AD）通常被認為是一種認知障礙性疾病，然而幾乎所有AD患者病程中均可出現神經精神癥狀(NeuropsYchiatric Symptoms，NPS），或稱癡呆的精神行為癥狀（Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia，BPSD）。有研究表明，AD和輕度認知障礙 （Mild Cognitive Impairment,MCI）患者較一般正常老齡群體NPS的發生頻率明顯升高[1-2]。研究表明，伴有NPS的MCI患者較對照組更容易發展為AD[3]。NPS不僅影響了患者認知功能和日常生活能力，同時還造成了家人、護理人員乃至社會巨大的財力、物力乃至精神、生活負擔。因此，提高臨床醫師對NPS的認識、重視程度和診治水平具有重要價值。

1 神經病理及病理生理學

AD的特征性病理變化重要為：神經元纖維纏結、老年斑和神經元缺失。Forstl等[4]對神經病理與AD患者NPS癥狀之間的關系進行了研究，其認為AD患者副海馬回、背側縫的神經元與對照組相比有所下降，額、頂葉皮質的神經纖維盤結有增加，前腦下角、枕葉老年斑也有增加，而幻覺的發生則與這些病理的改變有密切聯系，且幻覺的出現通常提示AD患者癡呆程度的加重。AD中的淡漠則被證實與前扣帶回皮層和左輔助運動區的灰質萎縮有關[5]。而抑郁則考慮與下丘腦的促腎上腺皮質激素釋放激素神經元的數量有關[6]。

腦組織通過循環血液供給葡萄糖維持其正常功能，當出現糖代謝障礙時，腦功能就會出現不同程度的損害。AD患者有彌漫性大腦葡萄糖代謝降低。相關研究證實，伴有NPS的AD患者較不伴有NPS的AD患者其各腦區葡萄糖代謝存在顯著差異。例如，PET技術證實了妄想和右大腦額葉區糖代謝降低有關，同樣，存在焦慮、冷漠、易激惹的AD患者也涉及到多個大腦區域的糖代謝變化。NPS的基本病理改變主要位于皮質，雖然有些癥狀可以鏈接到大腦的特定腦區，但另一些則與更廣泛區域的代謝性變化有關。

2 臨床表現及量表評定

Teri等報告，AD的NPS與年齡、性別、病程和發病年齡無明顯相關，而近年來的研究逐漸傾向于NPS與發病年齡呈負相關，可能與發病年齡越小，病情程度進展相對比較快，大腦的病變損傷程度及范圍相對較廣有關。AD患者NPS的發生率國內外報道不一，但基本波動于90%～100%。主要癥狀包括精神病癥狀（妄想和幻覺）、情感癥狀（淡漠、抑郁、焦慮、激惹和欣快）、行為癥狀（攻擊行為、活動異常）、飲食障礙、生物節律改變、譫妄及性功能障礙。其中，淡漠是AD所有階段最持久和頻繁的NPS癥狀。NPS的出現往往相互伴發，隨時間而波動。輕度AD患者常僅表現為淡漠、抑郁、焦慮等情感癥狀，少有行為改變；中度患者則以幻覺、妄想和激越或攻擊行為為主；重度AD患者在以上基礎上還可表現為睡眠-覺醒周期改變、撕扯、喊叫等。

目前有較多關于癡呆患者的精神行為癥狀評定量表，大多數用于觀察癡呆患者精神行為癥狀的進展以及嚴重程度，指導臨床藥物的開發及療效。這些量表中，以AD評定量表（ADAS）的非認知部分，Cohen-M ansfield激越問卷 （Cohen-Mansfield agitation inventory,CMAI），神經精神癥狀問卷（NPI）和 AD行為病理評定量表（The Behavioral Pathology In Alzheimer's Disease Rating scalescale,BEHAVE-AD）臨床應用最為廣泛，具有可靠的信度和效度。此外，還有加利福尼亞癡呆行為問卷（CDBQ）、Sandoz老年臨床評定量表（SCAG）。

2.1 ADAS

分為認知及非認知部分，后者主要用于評定精神行為癥狀。主要由7條目組成，包括抑郁心境、愛流淚、妄想、幻覺、踱步、活動性活動增強、對測試不合作。其中2項評估心境，3項評估激越，另2項評估精神病性癥狀。時間段是過去1～2周。各項評分均為0～5分。

2.2 BEHAVE-AD

目前在國際上已被廣泛應用。此量表主要借鑒Hamilton抑郁量表及簡明精神病評定量表（BPRS）的內容，含蓋癥狀評定、總體評定2個部分，其中癥狀部分包含了25個癥狀，劃分為7個類目，即偏執和妄想、幻覺、攻擊、活動異常、晝夜節律紊亂、情感障礙、焦慮和恐懼。每項癥狀按4級評分標準。

2.3 CMAI

該量表用于對患者的激越行為進行評價，共評價與激越有關的29個行為癥狀的發生頻率，評定時間段為過去2周，按7級評分標準。

2.4 NPI

根據對照料者的一系列提問來評分，包括妄想、幻覺、激越、抑郁、焦慮、淡漠、欣快、脫抑制行為、異常動作、夜間行為紊亂、飲食異常等12個癡呆常見的精神行為癥狀。對癥狀的發生頻率和嚴重程度進行評定。病情嚴重程度按輕、中、重度評分，另外，此量表也要求對照料者的心理痛苦進行評定，按6級評分評定。

3 治療

3.1 藥物治療

3.1.1 抗精神病藥 為治療癡呆患者精神病性癥狀的一線治療。存在一定風險，需謹慎使用。治療10～12周，無效需斷藥；有效則應減至最低有效量，并日后定期嘗試性撤藥。抗抑郁藥：研究表明，伴有抑郁的MCI患者，其認知癥狀可得到進一步惡化，進展為AD的速度明顯加快。另有研究證實，抗抑郁藥可阻滯抑郁性AD的認知減退。針對MCI及AD患者NPS中最常見的抑郁表現，通過抗抑郁藥物治療，其有效率可達到70%～80%，且用藥時機不局限于診斷明確的重度抑郁患者。

3.1.2 治療藥物主要有 三環和四環類抗抑郁藥（如丙咪嗪和氯丙咪嗪）、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSR Is）（如西酞普蘭、舍曲林和氯西汀）以及其他抗抑郁藥（如嗎氯貝胺）。在選擇上，通常由于三環和四環類抗抑郁藥具有顯著抗膽堿及心血管系統不良反應的作用，所以應慎用于老年癡呆患者，而SSR Is作用機制與三環類抗抑郁藥類似，但由于其抗膽堿及心血管系統的不良反應較小，且耐受性好、服用方便，較適合老年患者使用，但仍需注意有無惡心、嘔吐、激越、失眠、靜坐不能、震顫等反應。可逆性單胺氧化酶A抑制劑嗎氯貝胺可能對老年非典型抑郁或難治性抑郁有效。

3.1.3 鎮靜劑 主要針對焦慮、激惹和睡眠障礙的治療，分為：苯二氮卓類藥物（BZDs）及褪黑激素。

BZDs根據半衰期長短可分為三類：分別是長效（如地西泮、氯硝西泮）、中效（如阿普唑侖）及短效（如咪達唑侖）。短效制劑多用于入睡困難，而長效制劑則適用于焦慮、激惹和失眠的維持治療。服藥時除了需注意有無頭暈、共濟失調、記憶障礙、呼吸抑制、成癮等不良反應外，還需注意可能出現的撤藥綜合癥。

Dowling GA等通過研究證實，褪黑素聯合亮光治療較單純亮光治療晝夜節律破壞患者效果顯著，患者白天睡眠減少，活動增加，晝夜節律幅度增大，夜間睡眠增加。

3.1.4 促認知藥 臨床試驗證實膽堿酯酶抑制劑（AChEI）（如多奈哌齊、利斯的明和加蘭他敏）和NMDA受體拮抗劑（如美金剛）等對改善AD患者的NPS有益。AChEI應小劑量開始，緩慢加量，注意有無膽堿能亢進等不良反應。

3.2 非藥物治療

非藥物治療AD患者NPS同樣被證實療效確切。通過環境和潛在的醫療手段可以有助于減輕患者的精神行為癥狀。例如，音樂可以減少洗浴過程中的激越，激活淡漠患者的聽覺，鼓勵鍛煉和散步、玩賞動物可以減輕抑郁，遠離或減少可能引起患者焦慮和激越的原因，分散注意、反復指導或鍛煉可使之改善，芳香治療、光療法可以改善睡眠障礙等。然而，類似的研究僅在小樣本人群中開展，且持續時間較短，療效觀察也非常有限。大型隨機試驗發現，通過對照料者進行相關護理培訓，可以明顯改善AD患者的行為癥狀。

總之，關注AD患者不僅限于認知功能及語言能力方面，還應包括患者的精神和行為癥狀。早期發現、干預NPS，采取適當的治療，雖然不能使認知功能減退逆轉，但也能維持和改善患者的日常生活能力，從而對患者的生活治療進行提高，式家庭和社會的負擔減輕。

[1]C.G.Lyketsos,O.Lopez,B.Jones,et al,Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment:results from the cardiovascular health study[J].JAMA,2002,288:1475-1483.

[2]Y.E.Geda,R.O.Roberts,D.S.Knopman,et al.,Prevalence of neuropsychiatric symptoms in mild cognitive impairment and normal cognitive aging:population-based study[J].,Arch Gen Psychiatry,2008,65:1193-1198.

[3]D.V.Moretti,G.B.Frisoni,C.Fracassi,et al.,MCI patients'EEGs show group differences between those who progress and those who do not progress to AD[J].,eurobiol Aging,2011,32:563-571.

[4]Forstl H.Bums A,Levy R,et al.Neuropathological correlates of behaviaural disturbance in confirmed Alzheimer's disease[J].Br J Psychiat,1993,163:364-368.

[5]C.Tunnard,D.Whitehead,C.Hurt,et al.Apathy and cortical atrophu in Alzheimer's disease[J].Int J Geriatr Psychiatry,2011,26:741-748.

[6]G.Meynen,U.A.Unmehopa,M.A.Hofman,et al,Relation between corticotropinreleasing hormone neuron number in the hypothalamic paraventricular nucleus and depressive state in Alzheimer's disease,Neuroendocrinology,2007,85:37-44.