替比夫定抗病毒研究進展

王建偉

·綜述·

替比夫定抗病毒研究進展

王建偉

替比夫定；乙型肝炎；搞病毒

性乙型肝炎嚴重影響著我國人民的健康, 對于肝炎無特效治療藥物和方法, 核苷類藥物的發現為乙肝患者帶來了光明。研究證實對于慢性乙型肝炎患者抗病毒治療是最根本的也是基本的治療方法。抗病毒藥物主要包括兩大類：干擾素類和核苷(酸)類似物［1］。目前該類藥物在國內有拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)、替比夫定(LdT)和恩替卡韋(ETV)。

1 LdT的作用機理

LdT是人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類抗乙肝病毒(HBV)DNA多聚酶藥物。具有很強的選擇性抑制HBV脫氧核糖核酸聚合酶的活性, 在細胞激酶的作用下可被細胞激酶磷酸化,轉化為具有活性的代謝產物—三磷酸鹽,后者能與HBV-DNA聚合酶的天然底物胸腺嘧啶-5′-三磷酸鹽競爭,抑制該酶活性,導致DNA鏈合成終止,發揮抗HBV作用,抑制乙肝病毒的復制［2］。替比夫定具有很強的抗 HBV 特異性, 只對哺乳動物的乙型肝炎病毒有強抑制作用, 對其他病毒如流感病毒、艾滋病毒、皰疹病毒、乳頭瘤病毒等無影響。

2 適應癥與應用用法

2.1 適應證

(1)HBV DNA≥105copies/ml(HBeAg陰 性 者 為≥104copies/ml)；

(2)ALT≥2×ULN；如用IFN治療, ALT應≤10×ULN,血總膽紅素水平應<2×ULN；

(3)如ALT<2×ULN, 但肝組織學檢查示Knodell HAI≥4或≥G2炎癥壞死。

符合(1)和(2)或(3)條件的患者應行抗病毒治療；對達不到上述治療標準者, 應監測病情變化, 如持續(HBV) DNA陽性且ALT異常, 也應考慮抗病毒治療。

2.2 注意事項

(1)排除藥物、酒精和其他因素所致的ALT水平升高,也應排除因使用降酶藥物后ALT暫時性正常。一些特殊病例,如肝硬化, 其AST水平可高于ALT, 對此類患者可參考AST水平。

(2)對慢性HBV攜帶者, 應動員其作肝組織學檢查, 如肝組織學檢查示Knodell HAII>4或≥G2炎癥壞死者, 需行抗病毒治療。如肝炎病變不明顯或未行肝組織學檢查者, 建議暫不進行治療。非活動性HBsAg攜帶者一般不需治療。

2.3 用量用法 成人和青少年(≥16歲)替比夫定的推薦劑量為id, 每次600 mg(1片), 飯前或飯后口服均可。對于腎功能損傷且肌酐清除率≥50 ml/min的患者, 不需要減少藥品用量, 按照推薦劑量和用法服用即可；對于腎功能損傷且肌酐清除率<50 ml/min的患者包括進行血液透析終末期腎病(ESRD)患者, 建議在醫生的指導下適當調整劑量和用法。終末期腎病(ESRD)患者服用本品應在血液透析完后進行。肝功能損傷患者, 不需要調整藥物劑量和用法。

3 治療原則

在選擇抗病毒治療方案時應重視個體化治療, 可以根據患者對藥物的耐受情況、發生應答與否或發生應答的時間等具體情況, 在《慢性乙型肝炎防治指南》基本治療方案的基礎上適當調整藥物劑量、療程、監測和隨訪時間, 必要時可調整治療方案。

4 臨床應用

與拉米夫定相比, 替比夫定具有更強的抗病毒作用, 患者應答率明顯升高, 耐藥率更低。在我國進行的一項015研究, 已經證實替比夫定抗病毒療效優于拉米夫定。替比夫定給藥更為方便, 且不受餐飲的影響, 飯前飯后均可服用。

胡興無等觀察替比夫定和拉米夫定治療HBeAg陽性慢性乙肝的療效。他們將HBeAg陽性慢性乙肝隨機分為兩組。治療組68例, 給予替比夫定600 mg,qd,po；對照組62例, 給予拉米夫定100 mg, qd,po。結果發現兩組分別比較ALT復常 率 3、6、12個 月 χ2值 (3.254、3.625、4.322。P＜0.01)；HBeAg陰轉率 3、6、12個月 χ2值 (2.358、3.314、2.238。P＜0.01～0.05)；HBeAg血清學轉換率3、6、12個月χ2值(2.327、3.318、2.828。P＜0.01～0.05)；HBV-DNA轉陰率 3、6、12個月χ2值 (3.620、4.312、4.313。P＜0.01)。結果證實替比夫定同時提供快速、強效的HBV-DNA抑制和高HBeAg血清學轉換, 療效由于拉米夫定［3］。恩替卡韋的臨床試驗同樣顯示了其強大的病毒抑制作用。但目前尚無完整的替比夫定與恩替卡韋兩者的對比研究。俞萍等通過對177例慢性乙型肝炎(CHB)初治患者使用替比夫定或恩替卡韋觀察分析其1年時的療效［4］。結果顯示替比夫定組從12周開始就獲得了較恩替卡韋更高的HBeAg轉陰率及HBeAg的血清轉換率。兩組患者在治療過程中均未出現嚴重不良事件。

張健珍等進行了替比夫定與恩替卡韋治療 HBeAg 陽性慢性乙型肝炎的對比研究, 替比夫定治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎具有快速強效抗病毒作用, 近期ALT復常率、HBV DNA低于檢測下限值率、HBeAg血清學轉換率兩組雖無明顯差異, 但治療52、72周時替比夫定組HBeAg血清學轉換率高于恩替卡韋組。兩藥治療的安全性和耐受性良好［5］。

有研究表明, 替比夫定在患者服藥后第1個月、3個月、6個月的HBVDNA轉陰率和病毒學應答良好情況、ALT恢復正常情況均較阿得福韋酯效果更好。其不但具有抑制DNA復制的作用, 還能提高HBeAg在血清中的轉換率。它能夠降低乙型肝炎患者外周血液中的Tregs比例, 減少Tregs對人體淋巴細胞功能的抑制作用。而且, 替米夫定的生物利用率更高, 高達68%, 患者口服后藥物的峰值濃度可長達3 h,不受進食影響［6］。

5 臨床安全性

各個研究不良反應的統計方法及結果差異較大, 主要包括上呼吸道感染、頭痛、疲勞、鼻咽炎、關節痛、胃炎、血磷酸激酶(CK)升高、上腹痛、腹瀉、惡心和消化不良、皮疹等等［7］。此外, 歐盟人用藥委員會經過2年的臨床試驗,認為LDT有引起外周神經病的危險。LdT在動物實驗中對胚胎無毒性,也無致畸作用, FDA(食品和藥品管理局)將其列為妊娠安全性B類,而其他3種核苷(酸)類似物均為C類。

總之, LdT作為新型核苷類似物, 基礎研究、臨床研究均顯示其強大抗HBV作用, 不僅能快速抑制HBV, 提高HBeAg血清學轉換, 而且有效改善患者預后, 提高生存率［8］,值得臨床推廣應用, 療效可靠、安全性高的一線藥物。

［1］ Jiang H, Wang J, Zhao W.Lamivudine versus telbivudine in the treatment of chronic hepatitis B: a systematic review and metaanalysis.Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2013,32(1):11-18.

［2］ Stroffolini T, Spadaro A, Di Marco V, et al.Current practice of chronic hepatitis B treatment in Southern Italy.Eur J Intern Med,2012,23(5):124-127.

［3］ 胡興無,齊昌晉,周紅星.替比夫定治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎68例療效觀察.當代醫學, 2012,18(36):128-129.

［4］ 俞萍,黃利華,王娟華.替比夫定與恩替卡韋用于慢性乙型肝炎初治者的療效觀察.中西醫結合肝病雜志, 2010,20(2):117-118.

［5］ 張健珍,楊葆業,陳鏗.替比夫定與恩替卡韋治療 HBeAg 陽性慢性乙型肝炎的對比研究.實用醫學雜志, 2010,26(14):2609-2611.

［6］ Chen EQ, Zhou TY, Bai L, et al.Lamivudine plus adefovir or telbivudine plus adefovir for chronic hepatitis B patients with suboptimal response toadefovir.Antivir Ther, 2012,17(6):973-979.

［7］ Dusheiko G.Interruption of mother-to-infant transmission of hepatitis B: time to include selective antiviral prophylaxis.Lancet,2012,379(9830):2019-2021.

［8］ Chan HL, Chen YC, Gane EJ, et al.Randomized clinical trial:efficacy and safety of telbivudine and lamivudine in treatment-na?ve patients with HBV-related decompensated cirrhosis.J Viral Hepat,2012,19(10):732-743.

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