替比夫定抗病毒研究進(jìn)展

王建偉

·綜述·

替比夫定抗病毒研究進(jìn)展

王建偉

替比夫定；乙型肝炎；搞病毒

性乙型肝炎嚴(yán)重影響著我國(guó)人民的健康, 對(duì)于肝炎無特效治療藥物和方法, 核苷類藥物的發(fā)現(xiàn)為乙肝患者帶來了光明。研究證實(shí)對(duì)于慢性乙型肝炎患者抗病毒治療是最根本的也是基本的治療方法。抗病毒藥物主要包括兩大類：干擾素類和核苷(酸)類似物［1］。目前該類藥物在國(guó)內(nèi)有拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)、替比夫定(LdT)和恩替卡韋(ETV)。

1 LdT的作用機(jī)理

LdT是人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類抗乙肝病毒(HBV)DNA多聚酶藥物。具有很強(qiáng)的選擇性抑制HBV脫氧核糖核酸聚合酶的活性, 在細(xì)胞激酶的作用下可被細(xì)胞激酶磷酸化,轉(zhuǎn)化為具有活性的代謝產(chǎn)物—三磷酸鹽,后者能與HBV-DNA聚合酶的天然底物胸腺嘧啶-5′-三磷酸鹽競(jìng)爭(zhēng),抑制該酶活性,導(dǎo)致DNA鏈合成終止,發(fā)揮抗HBV作用,抑制乙肝病毒的復(fù)制［2］。替比夫定具有很強(qiáng)的抗 HBV 特異性, 只對(duì)哺乳動(dòng)物的乙型肝炎病毒有強(qiáng)抑制作用, 對(duì)其他病毒如流感病毒、艾滋病毒、皰疹病毒、乳頭瘤病毒等無影響。

2 適應(yīng)癥與應(yīng)用用法

2.1 適應(yīng)證

(1)HBV DNA≥105copies/ml(HBeAg陰 性 者 為≥104copies/ml)；

(2)ALT≥2×ULN；如用IFN治療, ALT應(yīng)≤10×ULN,血總膽紅素水平應(yīng)<2×ULN；

(3)如ALT<2×ULN, 但肝組織學(xué)檢查示Knodell HAI≥4或≥G2炎癥壞死。

符合(1)和(2)或(3)條件的患者應(yīng)行抗病毒治療；對(duì)達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)者, 應(yīng)監(jiān)測(cè)病情變化, 如持續(xù)(HBV) DNA陽性且ALT異常, 也應(yīng)考慮抗病毒治療。

2.2 注意事項(xiàng)

(1)排除藥物、酒精和其他因素所致的ALT水平升高,也應(yīng)排除因使用降酶藥物后ALT暫時(shí)性正常。一些特殊病例,如肝硬化, 其AST水平可高于ALT, 對(duì)此類患者可參考AST水平。

(2)對(duì)慢性HBV攜帶者, 應(yīng)動(dòng)員其作肝組織學(xué)檢查, 如肝組織學(xué)檢查示Knodell HAII>4或≥G2炎癥壞死者, 需行抗病毒治療。如肝炎病變不明顯或未行肝組織學(xué)檢查者, 建議暫不進(jìn)行治療。非活動(dòng)性HBsAg攜帶者一般不需治療。

2.3 用量用法 成人和青少年(≥16歲)替比夫定的推薦劑量為id, 每次600 mg(1片), 飯前或飯后口服均可。對(duì)于腎功能損傷且肌酐清除率≥50 ml/min的患者, 不需要減少藥品用量, 按照推薦劑量和用法服用即可；對(duì)于腎功能損傷且肌酐清除率<50 ml/min的患者包括進(jìn)行血液透析終末期腎病(ESRD)患者, 建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下適當(dāng)調(diào)整劑量和用法。終末期腎病(ESRD)患者服用本品應(yīng)在血液透析完后進(jìn)行。肝功能損傷患者, 不需要調(diào)整藥物劑量和用法。

3 治療原則

在選擇抗病毒治療方案時(shí)應(yīng)重視個(gè)體化治療, 可以根據(jù)患者對(duì)藥物的耐受情況、發(fā)生應(yīng)答與否或發(fā)生應(yīng)答的時(shí)間等具體情況, 在《慢性乙型肝炎防治指南》基本治療方案的基礎(chǔ)上適當(dāng)調(diào)整藥物劑量、療程、監(jiān)測(cè)和隨訪時(shí)間, 必要時(shí)可調(diào)整治療方案。

4 臨床應(yīng)用

與拉米夫定相比, 替比夫定具有更強(qiáng)的抗病毒作用, 患者應(yīng)答率明顯升高, 耐藥率更低。在我國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)015研究, 已經(jīng)證實(shí)替比夫定抗病毒療效優(yōu)于拉米夫定。替比夫定給藥更為方便, 且不受餐飲的影響, 飯前飯后均可服用。

胡興無等觀察替比夫定和拉米夫定治療HBeAg陽性慢性乙肝的療效。他們將HBeAg陽性慢性乙肝隨機(jī)分為兩組。治療組68例, 給予替比夫定600 mg,qd,po；對(duì)照組62例, 給予拉米夫定100 mg, qd,po。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組分別比較ALT復(fù)常 率 3、6、12個(gè) 月 χ2值 (3.254、3.625、4.322。P＜0.01)；HBeAg陰轉(zhuǎn)率 3、6、12個(gè)月 χ2值 (2.358、3.314、2.238。P＜0.01～0.05)；HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率3、6、12個(gè)月χ2值(2.327、3.318、2.828。P＜0.01～0.05)；HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率 3、6、12個(gè)月χ2值 (3.620、4.312、4.313。P＜0.01)。結(jié)果證實(shí)替比夫定同時(shí)提供快速、強(qiáng)效的HBV-DNA抑制和高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換, 療效由于拉米夫定［3］。恩替卡韋的臨床試驗(yàn)同樣顯示了其強(qiáng)大的病毒抑制作用。但目前尚無完整的替比夫定與恩替卡韋兩者的對(duì)比研究。俞萍等通過對(duì)177例慢性乙型肝炎(CHB)初治患者使用替比夫定或恩替卡韋觀察分析其1年時(shí)的療效［4］。結(jié)果顯示替比夫定組從12周開始就獲得了較恩替卡韋更高的HBeAg轉(zhuǎn)陰率及HBeAg的血清轉(zhuǎn)換率。兩組患者在治療過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。

張健珍等進(jìn)行了替比夫定與恩替卡韋治療 HBeAg 陽性慢性乙型肝炎的對(duì)比研究, 替比夫定治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎具有快速強(qiáng)效抗病毒作用, 近期ALT復(fù)常率、HBV DNA低于檢測(cè)下限值率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率兩組雖無明顯差異, 但治療52、72周時(shí)替比夫定組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于恩替卡韋組。兩藥治療的安全性和耐受性良好［5］。

有研究表明, 替比夫定在患者服藥后第1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月的HBVDNA轉(zhuǎn)陰率和病毒學(xué)應(yīng)答良好情況、ALT恢復(fù)正常情況均較阿得福韋酯效果更好。其不但具有抑制DNA復(fù)制的作用, 還能提高HBeAg在血清中的轉(zhuǎn)換率。它能夠降低乙型肝炎患者外周血液中的Tregs比例, 減少Tregs對(duì)人體淋巴細(xì)胞功能的抑制作用。而且, 替米夫定的生物利用率更高, 高達(dá)68%, 患者口服后藥物的峰值濃度可長(zhǎng)達(dá)3 h,不受進(jìn)食影響［6］。

5 臨床安全性

各個(gè)研究不良反應(yīng)的統(tǒng)計(jì)方法及結(jié)果差異較大, 主要包括上呼吸道感染、頭痛、疲勞、鼻咽炎、關(guān)節(jié)痛、胃炎、血磷酸激酶(CK)升高、上腹痛、腹瀉、惡心和消化不良、皮疹等等［7］。此外, 歐盟人用藥委員會(huì)經(jīng)過2年的臨床試驗(yàn),認(rèn)為L(zhǎng)DT有引起外周神經(jīng)病的危險(xiǎn)。LdT在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中對(duì)胚胎無毒性,也無致畸作用, FDA(食品和藥品管理局)將其列為妊娠安全性B類,而其他3種核苷(酸)類似物均為C類。

總之, LdT作為新型核苷類似物, 基礎(chǔ)研究、臨床研究均顯示其強(qiáng)大抗HBV作用, 不僅能快速抑制HBV, 提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換, 而且有效改善患者預(yù)后, 提高生存率［8］,值得臨床推廣應(yīng)用, 療效可靠、安全性高的一線藥物。

［1］ Jiang H, Wang J, Zhao W.Lamivudine versus telbivudine in the treatment of chronic hepatitis B: a systematic review and metaanalysis.Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2013,32(1):11-18.

［2］ Stroffolini T, Spadaro A, Di Marco V, et al.Current practice of chronic hepatitis B treatment in Southern Italy.Eur J Intern Med,2012,23(5):124-127.

［3］ 胡興無,齊昌晉,周紅星.替比夫定治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎68例療效觀察.當(dāng)代醫(yī)學(xué), 2012,18(36):128-129.

［4］ 俞萍,黃利華,王娟華.替比夫定與恩替卡韋用于慢性乙型肝炎初治者的療效觀察.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志, 2010,20(2):117-118.

［5］ 張健珍,楊葆業(yè),陳鏗.替比夫定與恩替卡韋治療 HBeAg 陽性慢性乙型肝炎的對(duì)比研究.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志, 2010,26(14):2609-2611.

［6］ Chen EQ, Zhou TY, Bai L, et al.Lamivudine plus adefovir or telbivudine plus adefovir for chronic hepatitis B patients with suboptimal response toadefovir.Antivir Ther, 2012,17(6):973-979.

［7］ Dusheiko G.Interruption of mother-to-infant transmission of hepatitis B: time to include selective antiviral prophylaxis.Lancet,2012,379(9830):2019-2021.

［8］ Chan HL, Chen YC, Gane EJ, et al.Randomized clinical trial:efficacy and safety of telbivudine and lamivudine in treatment-na?ve patients with HBV-related decompensated cirrhosis.J Viral Hepat,2012,19(10):732-743.

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