綠茶攝入對乳腺癌發病風險影響的Meta分析

任國峰，楊俊峰

(中南大學公共衛生學院，湖南 長沙 410078)

乳腺癌是世界范圍內僅次于肺癌的最常見惡性腫瘤，其發病率占所有癌癥的10.4%，是20～59歲婦女死亡的主要原因[1]。近年來乳腺癌發病率在全世界范圍內呈逐年上升趨勢，2008 年全球共有458400 名婦女死于乳腺癌(占婦女總癌癥死亡人數的14%)[2]。流行病學研究發現不同國家和地區之間存在著差異，中國、日本等亞洲國家的乳腺癌死亡率較美國及歐洲國家低[2]。飲茶習慣正是東亞國家飲食結構的突出特點。茶多酚是一類存在于茶葉特別是綠茶中的多羥基酚類化合物的混合物，其主要組分為兒茶素類(黃烷醇類)、黃酮及黃酮醇類和花色素類等多種化合物[3]。許多研究已證實茶多酚有抗突變、抗炎、抗病毒和抗氧化等多種生物學活性和藥理效應，動物實驗還顯示飲茶具有降低化學誘癌劑誘發肺、食管、胃、肝、腸、皮膚、乳腺等部位腫瘤危險性的作用[4-6]。一項日本人群隊列研究結果顯示，與每天飲綠茶3杯以下者相比，每天飲綠茶10杯以上者罹患腫瘤的危險性顯著下降(OR=0.59，95%CI：0.35～0.98)[7]。國內兩項病例對照研究結果也顯示，飲茶與乳腺癌發生之間呈負相關[8-9]。與此相反的是，對西方婦女飲食習慣的調查研究結果多認為飲茶與乳腺癌之間沒有關系[10]。由于國內外關于飲茶和乳腺癌關系的流行病學研究結果存在較大差異，至今難以獲得可信度較高、較為統一的結論。本研究旨在運用Meta分析評估綠茶攝入對乳腺癌發病風險的影響。

1 材料與方法

1.1 資料來源

以茶多酚(tea polyphenol)、茶葉(tea)和乳腺癌(breast cancer)為主題詞及關鍵詞聯合檢索 Medline、Pubmed、Embase、CNKI 數據庫和萬方中文數據庫，收集國內外近16年來(1996年1月～2011年12月)公開發表的綠茶和乳腺癌發病風險的有關文獻。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：1) 觀察終點是乳腺癌的發生，而并非復發；2)各文獻研究假設及研究方法相似，數據完整，對茶多酚的攝入量、血清水平等有具體的說明；3)有“病例數和隊列人數/人年數” 或“病例組和對照組人數”，且文中直接提供或者有足夠的數據計算比值比(OR值)或相對危險度(RR值)及其95%可信區間(95%CI；4)匯總后的結果可以用相應的統計學指標表達；5)各個研究之間不能直接相關，對于重復研究數據的文獻，僅選擇其中最新且規模最大的一篇。

排除標準包括重復發表，乳腺癌復發研究，數據不完整、未提供攝入量或暴露水平而無法利用的文獻，不能提取可供統計分析的數據、無法計算OR/RR值的研究，未對混雜因素進行校正和處理的研究等。

1.3 綠茶攝入水平的估計

入選文獻對于綠茶的攝入水平主要通過日常飲茶情況以及內暴露水平進行估計。如果原文獻提供的是茶葉使用量，但單位不同，例如：g/月、兩/周、斤/年等，則將原始數據計算并統一轉換為g/月，根據每個月茶葉的使用克數來估計綠茶的攝入量；如果文中提供的是每日飲茶次數/杯數、是否有經常飲茶的習慣等數據，則統一選擇每日飲茶杯數估計攝入水平；如果研究中沒有直接提供飲茶量，而是提供了血清茶多酚水平，則根據該水平估計綠茶的攝入量。

1.4 統計分析

按Meta 分析的要求整理數據，建立數據庫，并核校數據。采用優勢比Q檢驗法，對研究資料進行齊性檢驗，如一致性較好(P＞0.10)，采用固定效應模型進行分析；否則認為各研究間存在異質性，采用隨機效應模型(D-L法)進行分析。使用I2作為定量衡量各項研究間異質性的指標，計算公式為I2= [(Q– df) /Q]×100%，其中Q是卡方檢驗的統計值，df 是其自由度。運用薈萃分析專用軟件RevMan 5.1進行統計分析，計算RR值或OR值及其95%CI，并繪制森林圖。通過亞組分析來評估研究中絕經狀態等各種因素的影響，采用漏斗圖和Egger直線回歸法估計文獻的發表偏倚。

2 結果與分析

2.1 文獻檢索概況及信息提取

根據文獻納入與排除標準，共檢索符合入選標準的文獻10 篇[8,11-19]，其中國內文獻1篇，國外文獻9篇。3篇為隊列研究(cohort study)，5篇為病例對照研究(casecontrol study)，2篇為巢式病例對照研究(nested casecontrol study，NECC)。納入的關于綠茶攝入和乳腺癌發病風險關系的文獻發表時間為1999—2010年，共包括12144名乳腺癌病例，5項前瞻性研究的隨訪時間平均為10.4年(范圍：7.3～13年)，病例對照研究中4項為全人群資料，1項為醫院資料(Zhang Min)，亞洲人群的綠茶攝入量高于西方人群的攝入量。各項研究的基本特征見表1。

表1 10篇納入研究文獻的基本特征Table 1 Characteristics of 10 publications selected for analysis

2.2 綠茶攝入與乳腺癌發病風險的關系

經過合并分析后，綠茶高攝入組相對于低攝入組其乳腺癌發病風險降低了18%(合并RR=0.82，95%CI：0.68～0.99)，見圖1。

圖1 綠茶攝入和乳腺癌發病風險關系的森林圖Fig.1 Forest graph of the association between green tea consumption and the risk of breast cancer

考慮到結果的異質性較大(I2=74%，P＜0.001)，進一步根據研究類型、絕經狀態、病例數、國家地區等因素進行亞組分析發現(表2)，病例對照研究合并后的結果具有統計學意義(合并OR=0.76，95%CI：0.59～0.96)，仍然存在較大的異質性(I2=80%，P＜0.001)。隊列研究合并后結果的異質性較低，但結果為綠茶對乳腺癌發病風險的影響沒有統計學意義(合并RR=0.97，95%CI：0.80～1.18；I2=18%，P=0.30)。此外，病例數大于500的研究合并后結果為綠茶能夠降低乳腺癌31%的發病風險(合并RR=0.69，95%CI：0.51～0.93；I2=83%，P＜0.001)，但病例數小于500的研究合并后結果不具有統計學意義。通過觀察各亞組間的異質性，發現本次合并分析結果的異質性主要來源于中國人群的4篇文獻，將其排除后日本、新加坡、美國等3個國家研究的合并結果顯示，綠茶能夠顯著降低婦女乳腺癌的發病率，且異質性大大下降(合并RR=0.88，95%CI：0.78～0.99；I2=0%，P=0.46)。其他幾項亞組分析之間的結果沒有差異。

表2 綠茶攝入對乳腺癌發病風險影響的亞組分析Table 2 Subgroup analysis for the effect of green tea consumption on the risk of breast cancer

2.3 發表偏倚

本次Meta分析采用了漏斗圖定性判斷和Egger回歸方法定量計算可能存在的發表偏倚。本研究文獻發表性偏倚漏斗圖采用RR與標準誤差(SE)倒數的比值，見圖2。通過漏斗圖可以發現，各研究的漏斗圖中的散點基本對稱。通過Egger回歸法計算t值和P值，P值為0.493，說明10篇納入文獻不存在發表偏倚。

圖2 文獻資料漏斗圖Fig.2 Funnel plot of literature data

3 討 論

茶自古以來就被人們認為是一種健康的飲料，長期適量飲茶能起到調節血脂、預防肥胖等作用。茶葉中含有多種抑制細胞突變的成分，其中茶多酚的效果最明顯，特別是兒茶素(catechin)和表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin gallate，EGCG)已被證明能夠抑制乳腺癌癌細胞的生長和腫瘤內血管生成和擴散。綠茶提取物在小鼠模型中具有抗乳腺腫瘤增殖作用，可抑制致癌物質誘發的乳腺腫瘤的體積和多樣性，并能提高患癌后的生存率[20]。當前世界范圍內各項有關飲茶對乳腺癌發病率影響的流行病學研究結果存在一定差異。國內涉及到飲茶和乳腺癌發病的流行病學研究數量不少，但都是病例-對照研究，Sun Canlan等[21]合并了13項流行病學研究，進行了綠茶、紅茶對乳腺癌發病影響的Meta分析，通過合并有關綠茶的4項研究發現，常飲綠茶能夠降低乳腺癌的發病率(合并RR=0.78，95%CI：0.61～0.98)，但是合并有關紅茶的13項研究發現，常飲紅茶對乳腺癌的發病率沒有顯著影響(合并RR=0.98，95%CI：0.88～1.09)。考慮到綠茶中茶多酚含量相比紅茶更高，所以我們選擇了研究綠茶攝入和乳腺癌發病關系的研究進行合并。

本次Meta分析通過合并國內外10項有關綠茶的攝入與乳腺癌發病關系的流行病學研究發現，綠茶攝入可能降低婦女乳腺癌的發病風險(合并RR=0.82，95%CI：0.68～0.99)，但是合并分析的結果存在較大異質性，說明各研究間存在差異，將隊列研究合并后異質性得到明顯下降，考慮到這3項隊列研究分別來自于日本和中國，這兩個國家人群的綠茶消費量均較高，具有較好的代表性。7項病例對照研究合并后得到的結果與隊列研究不同，綠茶高攝入組乳腺癌發病風險較低攝入組明顯降低，但是各研究間同樣存在較大的異質性。對主要產生異質性的兩篇中國文獻進行分析，發現Zhang Min等[17]的研究對象為醫院內人群，而其他病例對照研究均為人群資料，可能存在一定的選擇偏倚；而陶夢華等[8]的研究中，最高攝入組茶葉使用量為＞300g/月，遠高于其他納入的研究，這也可能導致其結果的OR值偏小，造成了與其他研究之間的差異。近來研究顯示，綠茶中茶多酚的抗乳腺癌作用還可能和雌激素受體α(ERα)的表達差異有關[22]。由于本次納入的流行病學研究均未針對ER狀態進行分組，因此還需進一步對其進行前瞻性調查及抗癌分子機制研究。

綜上所述，攝入綠茶可能降低婦女乳腺癌的發病風險，但由于綠茶對于婦女乳腺癌發生的作用受到茶葉種類、飲用者絕經狀態等因素的影響，目前研究證據還比較有限。

[1]VETTO J T, LUOH S W, NAIK A.Breast cancer in premenopausal women[J].Curr Probl Surg, 2009, 46(12): 944-1004．

[2]JEMAL A, BRAY F, CENTER M M, et al.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin, 2011, 61(2): 69-90.

[3]廖系晗, 金翠蘭.茶多酚及其抗癌機理的研究進展[J].時珍國醫國藥.2006, 17(9): 1783-1785.

[4]YUAN Jianmin, SUN Canlan, BUTLERC L M.Tea and cancer prevention: epidemiological studies[J].Pharmacological Research,2011, 64(2): 123-135.

[5]任莉莉.茶多酚體外誘導白血病細胞凋亡[J].食品科學, 2004,25(5): 174-177.

[6]ZHANG Guoying, WANG Yishan, ZHANG Yangming, et al.Anticancer activities of tea epigallocatechin-3-gallate in breast cancer patients under radiotherapy[J].Curr Mol Med, 2012, 12(2): 163-176.

[7]NAKACHI K, MATSUYAMA S, MIYAKE S, et al.Preventive effects of drinking green tea on cancer and cardiovascular disease:epidemiological evidence for multiple targeting prevention[J].Biofactors, 2000, 13(1/4): 49-54.

[8]陶夢華, 劉大可, 高立峰, 等.飲茶與女性乳腺癌的關系[J].腫瘤,2002, 22(3): 176-180.

[9]王連英, 劉麗, 陶楓, 等.飲食習慣與女性乳腺癌關系調查[J].中國婦幼保健, 2008, 23(32): 4630-4631.

[10]GOLDBOHM R A, HERTOG M G, BRANTS H A, et al.Consumption of black tea and cancer risk: a prospective cohort study[J].J Natl Cancer Inst, 1996, 88(2): 93-100.

[11]KEY T J, SHARP G B, APPLEBY P N, et al.Soya foods and breast cancer risk: a prospective study in Hiroshima and Nagasaki, Japan[J].Br J Cancer, 1999, 81(7): 1248-1256.

[12]SUZUKI Y, TSUBONO Y, NAKAYA N, et al.Green tea and the risk of breast cancer: pooled analysis of two prospective studies in Japan[J].Br J Cancer, 2004, 90(7): 1361-1363.

[13]DAI Qi, SHU Xiaoou, LI Honglan, et al.Is green tea drinking associated with a later onset of breast cancer?[J].Annals of Epidemiology, 2010, 20(1): 74-81.

[14]MAKI I, KIM R, WANG Renwei, et al.Green tea intake, MTHFR/TYMS genotype and breast cancer risk: the Singapore Chinese health study[J].Carcinogenesis, 2008, 29(10): 1967-1972.

[15]MOTOKI I, MANAMI I, SHIZUKA S, et al.Plasma tea polyphenol levels and subsequent risk of breast cancer among Japanese women: a nested casecontrol study[J].Breast Cancer Res Tr, 2010, 124(3): 827-834.

[16]WU A H, YU M C, TSENG C C, et al.Green tea and risk of breast cancer in Asian Americans[J].Int J Cancer, 2003, 106(4): 574-579.

[17]ZHANG Min, HOLMAN C D, HUANG Jiangping, et al.Green tea and the prevention of breast cancer: a case-control study in Southeast China[J].Carcinogenesis, 2007, 28(5): 1074-1078.

[18]NAGI K, LINDA T E, POLLY A N, et al.Tea consumption and risk of breast cancer[J].Cancer Epidem Biomar, 2009, 18(1): 341-345.

[19]SHRUBSOLE M J, LU Wei, CHEN Zhi, et al.Drinking green tea modestly reduces breast cancer risk[J].J Nutr, 2009, 139(2): 310-316.

[20]KAVANAGH K T, HAFER L J, KIM D W, et al.Green tea extracts decrease carcinogen-induced mammary tumor burden in rats and rate of breast cancer cell proliferation in culture[J].J Cell Biochem, 2001,82(3): 387-398.

[21]SUN Canlan, YUAN Jianmin, KOH W P, et al.Green tea, black tea and breast cancer risk: a meta-analysis of epidemiological studies[J].Carcinogenesis, 2006, 27(7): 1310-1315.

[22]LI Yuanyuan, YUAN Yihying, MEERAN S M, et al.Synergistic epigenetic reactivation of estrogen receptor-α (ERα) by combined green tea polyphenol and histone deacetylase inhibitor in ERα-negative breast cancer cells[J].Mol Cancer, 2010, 14(9): 274-281.