華法林和阿司匹林聯用致胃潰瘍并出血1例

章小燕，徐航 （.廣州市紅十字會醫院藥劑科，廣東廣州500；.南京大學醫學院附屬南京鼓樓醫院藥劑科，江蘇 南京）

1 臨床資料

患者，男，62 歲，體 質 量65kg，于2012 年6 月17 日 腹痛、腹脹5d，加重1d，黑便半天收住我院。患者于2012年6月1日行機械主動脈瓣置換、升主動脈成形術，術后服用華法林鈉片（芬蘭Orion Corporation，3mg／片，批號1444860）3 mg·qd進行抗凝治療，并根據凝血酶原時間／國際標準化比值（PT／INR）進行華法林劑量調整，6月8日查INR 2.15，并于6月9日出院，出院后服用華法林鈉片3mg，po，qd，阿司匹林腸溶片（拜耳醫藥保健有限公司，100 mg／片），100 mg，po，qd，呋塞米片20mg，po，qd，螺內酯片20mg，po，qd；6月12日復查INR 為2.61，電話咨詢醫師后將華法林鈉片減量為2.25mg，當日患者出現腹脹、腹痛不適，未予重視。患者自發病以來，無發熱，飲食睡眠差，其他無特殊不適主訴。既往有高血壓病史，2012年5月30日查出冠心病，無胃腸道疾病史，無家族遺傳病及傳染病史。

體格檢查：T 36.5 ℃，P 87次／min，R 21次／min，BP 99／65mmHg，神志清，精神萎，重度貧血貌，皮膚黏膜未見皮疹及淤點、淤斑，余無特殊陽性體征。

輔助檢查：WBC 11.2×109／L，N 80.4%，Hb 80g·L－1，PLT 530×109／L；PT 45.9s，INR 3.70；Bun 23.55 mmol·L－1，Cr 188.2μmol·L－1，K＋4.2mmol·L－1，ALT 46.4 U·L－1；ECG 示竇性心律，心率86次／min；大便潛血＋＋＋；胃鏡檢查示：胃體見新鮮血跡附著，胃角近體小彎見一巨大潰瘍，表面附有一血凝塊，周邊黏膜充血水腫。

診斷：（1）上消化道出血；（2）心臟瓣膜置換術后并發癥。

治療：于2012年6月18 日行胃鏡下止血治療，停用之前服用的所有藥物，予0.9%氯化鈉注射液100mL＋注射用埃索美拉唑40mg，ivgtt，q8h；5%葡萄糖注射液500mL＋維生素B6200mg＋維生素C 2g＋氯化鉀15mL，ivgtt，qd；鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液500mL＋氯化鉀10mL，ivgtt，qd，對癥處理后，患者已無黑便，繼續其他藥物治療，出院后停用阿司匹林，繼續服用華法林抗凝治療，定期復查PT／INR，并電話咨詢醫師、藥師或到院復診進行華法林劑量調整。

2 討論

2.1 胃潰瘍并出血的原因分析 該患者無胃腸道疾病史，于半月前行機械主動脈瓣置換，升主動脈成形術，術后出現腹脹、腹痛、解不成形黑便而再次入院，入院診斷為胃潰瘍并出血。臨床藥師分析其發生胃潰瘍并出血的原因可能為：（1）心臟瓣膜置換手術創傷大，體外循環時間長、機械通氣、低心排綜合征等原因可導致胃腸黏膜微循環障礙，黏膜損傷，應激性潰瘍形成，甚至引發出血［1］。（2）阿司匹林可使胃黏膜前列腺環素合成障礙，致使胃酸分泌增多，黏液和HCO3－分泌減少，臨床報道相關消化不良癥狀甚至引發消化道糜爛、出血均較為常見［2］，該患者出院后第3天（6月12日）出現腹脹、腹痛，食納差等胃潰瘍相關癥狀，臨床藥師懷疑患者當日可能已形成胃潰瘍。（3）患者出院后食納差，攝入的含維生素K 的食物相應減少，而維生素K 是體內凝血因子激活的關鍵物質，其缺乏將導致凝血功能下降，凝血酶原時間延長，INR 升高［3］。（4）Stein等［4］的研究報道，INR＞3.0時，出血事件增加，INR＞5.0出血風險明顯增加。該患者來我院就診時復查INR 3.7，因此，其INR 升高是導致出血的另一誘因。結合該病例，心臟手術所致胃腸功能減退、胃黏膜損傷，術后阿司匹林和華法林雙重抗栓治療，出院后納差、腹痛癥狀未予重視，INR 明顯增高很可能是導致患者發生胃潰瘍并出血的主要原因。

2.2 胃潰瘍并出血的原因討論 心臟機械瓣膜置換術后易發生血栓和栓塞，必須接受終身抗凝治療。目前國內尚無指南，主要參考國外的指南，根據2012年第9版《美國胸科醫師協會抗栓與血栓預防的臨床實踐指南》中描述，人工機械主動脈瓣置換術后患者需長期服用抗凝藥物華法林（1B），存在動脈粥樣硬化性心血管疾病史的患者，推薦在長期華法林治療的基礎上加用小劑量的阿司匹林［5］。該患者半月前行機械主動脈瓣置換術，并診斷為冠心病，參考指南予術后同時服用華法林和阿司匹林，然而雙重抗栓治療出血風險明顯增加［6－7］。另外，阿司匹林和華法林的血漿蛋白結合率均較高，二者同時使用會競爭結合血漿蛋白，從而使有生物活性的游離華法林濃度增加，導致抗凝作用增強［3］，INR 升高，出血風險亦增加。2011年AHA／ACCF 冠心病及其他動脈粥樣硬化血管疾病二級預防指南中提到，對于冠心病患者，如已行機械瓣置換術，不推薦聯用華法林和阿司匹林，建議單用華法林（2C）［8］，因此建議該患者出院后停用阿司匹林，單用華法林。

2.3 臨床藥師建議 對于合并冠心病的無胃腸道疾病史的心臟瓣膜置換術后患者，需聯合應用華法林和阿司匹林雙重抗栓治療時，為減少發生消化道出血的風險，提出以下建議：（1）藥學監護：加強對此類患者胃腸功能的監護，如詢問患者每日的飲食情況，是否有惡心、嘔吐、食納差等胃腸道反應，以便早期發現、早期治療；關注患者是否有牙齦出血、鼻出血、皮下紫斑、尿血等出血事件的發生，分析原因并及時處理。（2）個體化用藥指導：加強對此類患者凝血功能的監護，包括早期增加凝血酶原時間（PT）／國際標準化比值（INR）的監測頻度，考慮患者的飲食、合并用藥、肝功能、疾病進展等因素對華法林藥效的影響，制定個體化用藥方案。（3）抗凝知識宣教：應加強對患者及其監護人進行與抗凝相關知識的教育，內容包括：了解服用華法林和阿司匹林的目的和意義；不良反應的自我監護及處理措施；了解定期監測PT／INR 的目的和意義；監測PT／INR 的時間間隔，出院后每周檢測1 次，連續4次均在目標范圍內則視為穩定，可改為1個月1次，如增加服用其他藥物如抗生素、鎮痛藥或中草藥，有出血表現、胃腸不適等時應增加監測PT／INR 的頻度；注意飲食結構保持均衡，避免短時間內攝取大量富含維生素K 的食物，如菠菜、胡蘿卜、動物肝臟等；并加強與藥師或醫師的聯系。（4）提高患者自我管理抗凝的能力：住院期間加強與患者的溝通，使患者參與到自身的抗凝治療中；告知患者如何觀察和處理抗凝治療所出現的不良反應；給予患者播放抗凝宣傳片、發放抗凝知識手冊、進行抗凝知識掌握程度測試，對于測試不合格者重新教育，從而提高患者自我管理抗凝的能力，保障用藥安全。

［1］ 陳光獻，鄭瑩，熊邁.心血管手術后消化道出血臨床分析［J］.中華普通外科學文獻，2009，3（5）：409－412.

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［3］ 鄭策，梅丹.影響華法林抗凝血作用的有關因素［J］.藥物不良反應雜志，2007，9（4）：256－261.

［4］ Stein PD，Alpert JS，Bussey HI，et al.Antithrombotic therapy in patients with mechanical and biological prosthetic heart valves［J］.Chest，2001，119（1Suppl）：220－227.

［5］ Guyatt GH，.Akl EA，Crowther M，et al.Executive summary：Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis，9th ed：American college of chest physicians evidence－based clinical practice guidelines［J］.Chest，2012，141（2suppl）：7－47.

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［8］ Smith SCJ，Benjamin EJ，Bonow RO，et al.AHA／ACCF secondary prevention and risk reduction therapy for patientswith coronary and other atherosclerotic vascular disease：2011update：aguideline from the American Heart Association and American College of Cardiology Foundation［J］.Circulation，2011，124：2458－2473.