阿德福韋酯聯(lián)合苦參素治療干擾素無應答HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者療效觀察

賴清誼

廣東省鶴山市人民醫(yī)院感染科，廣東鶴山 529700

病毒性乙型肝炎呈世界流行，乙型肝炎病毒（hepatitis B viras，HBV）流行強度差異較大，我國是乙型肝炎病毒高流行區(qū)，HBsAg陽性率為7.18%，HBV高度復制是慢性乙型肝炎患者病情持續(xù)進展、加重的重要原因[1]，抗病毒治療是控制病情進展的關鍵，阻止肝硬化及肝癌的有效方法。干擾素能抑制HBV的復制，但是患者發(fā)生基因型耐藥患者數量巨大，在干擾素耐藥的情況下，挽救治療過程中應答不佳患者數量也在逐漸增加[2]。國外推薦阿德福韋酯作為耐藥后優(yōu)先選擇的治療方法?，F(xiàn)介紹我院應用阿德福韋酯聯(lián)合苦參素治療干擾素無應答HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2011～2012年感染科收治的40例干擾素無應答HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者的資料，根據患者治療方式，將患者分為觀察組及對照組，各20例，觀察組男13例，女7例，年齡19～56歲，平均（37.5±2.6）歲；對照組男12例，女8例，年齡18～58歲，平均（38.2±3.5）歲。兩組患者在年齡、性別、病情等方面比較無明顯差異，無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 入選標準

入選患者符合2000年全國肝炎會議診斷標準，所有患者在接受本次治療前，均接受6～12個月干擾素治療，HBeAg未消失，HBV-DNA未出現(xiàn)陰轉，肝功能未恢復正常，停用干擾素，部分患者為干擾素治療期有應答，停藥后出現(xiàn)反跳；排除酒精性、自身免疫性、藥物性、脂肪性肝炎，排除糖尿病、心臟病、腦血管病。

1.3 方法

兩組患者均給予適當休息、合理營養(yǎng)、保肝治療，阿德福韋酯片（上海益生源藥業(yè)有限公司，H20070216），10mg/ d，口服，連續(xù)服用12個月。觀察組患者加用苦參素片（重慶科瑞制藥有限公司，H20060934）300mg，口服，3次/d，連續(xù)治療12個月。治療前后測定患者肝功能生化指標及病毒指標變化情況。

表1 兩組患者治療前后肝功生化指標對照

1.4 觀察指標

治療前后檢查患者肝臟生化指標，包括血清谷草轉氨酶（AST）、血清丙氨酸轉移酶（ALT）、血清總膽紅素（TBIL）、血白蛋白（ALB），HBeAg采用AXSYM自動酶標檢測儀檢測，HBV-DNA定量檢測送廣州金域檢測中心，檢測值下線為100IU/mL。病毒學應答評定標準[3]：HBV-DNA檢測不到（PCR法）或低于檢測值下線（完全病毒學應答），或較基線下降≥2logIU/mL（部分病毒學應答）。

1.5 統(tǒng)計學處理

使用SPSS19.0軟件包對本次實驗數據進行處理，以95%為可信區(qū)間，計算結果顯示P＜0.05時，表示樣本差異明顯且有統(tǒng)計學意義。診斷準確率為計數資料，組間比較方法為x2檢驗。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后肝功生化指標對照

觀察組患者肝功能生化指標改善明顯，優(yōu)于對照組，比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后病毒學指標對照

觀察組患者HBeAg及HBV-DNA轉陰率均高于對照組，比較差異有統(tǒng)計學意義。見表2。

表2 兩組患者治療前后病毒學指標對照[n（%）]

3 討論

慢性乙型肝炎是我國常見的傳染性疾病之一，嚴重威脅人們的健康。慢性乙型肝炎因病毒炎癥反復活動及持續(xù)復制，肝組織持續(xù)受損[4-5]，進而發(fā)生失代償，導致肝癌和肝功能衰竭，因此乙型肝炎除保肝及對癥治療外，最關鍵是采取有效措施抑制HBV復制。慢性乙型肝炎是我國肝硬化患者的主要病因，造成肝纖維化[6-7]，持續(xù)進展肝纖維化可導致肝硬化，肝硬化是肝纖維化發(fā)展的結果。規(guī)范的抗病毒治療可以有效抑制HBV復制，獲得病毒學應答及生化學應答，減少肝細胞炎癥損害及纖維化，使乙型肝炎患者在存活時間及生活質量上獲益。

干擾素是國際公認的抗HBV有效藥物，通過抑制病毒蛋白合成，激活巨噬細胞、T淋巴細胞、自然殺傷細胞的活性發(fā)揮抗病毒作用，但患者應答率低，副作用多，耐受性較差。在本組40例患者中，在接受阿德福韋酯治療前曾接受干擾素治療，均沒有產生良好的應答，治療期間病毒量未達到檢測下限者[8-9]。此外，干擾素需要肌肉注射，且價格比較高，有一定副作用，一部分患者無法接受。干擾素和核苷酸類似物都是治療慢性乙型肝炎的有效藥物，兩者具有互補性，核苷酸類似物治療慢性乙型肝炎的作用肯定[10-11]，但長期治療可誘導病毒變異，從而導致既得利益消弱或消失。

在本組資料中，觀察組20例患者采用阿德福韋酯和苦參素治療，取得生化指標及病毒學指標的持續(xù)改善，6個月后兩組患者HBeAg及HBV-DNA均有不同程度轉陰，觀察組患者轉陰率更高[8]。兩種藥物聯(lián)合應用均具有抗病毒作用，起到互補和協(xié)同作用，鞏固療效。

阿德福韋酯是核苷類抗HBV藥物，通過抑制逆轉錄酶和DNA聚合酶的活性，與腺苷酸競爭摻入HBV-DNA，終止其合成，發(fā)揮抗病毒作用[12-13]，有資料報道該藥物3年耐藥率為3.1%，相對較低。阿德福韋酯對干擾素應答不佳的HBV病毒株有一定的抑制作用，同時其價格較低，國內可推廣應用。

苦參素是從中藥苦豆子集苦參根中提取的生物堿，氧化苦參堿占98%，氧化苦參堿具有穩(wěn)定細胞膜、抗炎、激活細胞膜腺苷環(huán)化酶、免疫調節(jié)作用[14]，可抑制HepG2.2.15細胞分泌HBsAg，抑制HepG2.2.15細胞表達HBV-DNA，近年來發(fā)現(xiàn)其能提高CD4+淋巴細胞及CD2/CD3值，增強NK細胞殺傷作用，誘導內生干擾素[15]，有改善肝功能及抗肝纖維化的作用。與阿德福韋酯聯(lián)合應用可增加抗病毒作用，促進肝功能恢復。

綜上所述，阿德福韋酯聯(lián)合苦參素治療干擾素無應答HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，能有效抑制體內HBV復制，有較好的改善肝功能和抗纖維化的作用，效果滿意。

[1] 藺小紅，斯崇文，丁巖巖，等.阿德福韋酯治療乙型肝炎e抗原陽性慢性乙型肝炎患者的臨床研究[J].中華肝臟病雜志，2006，14：898-901.

[2] 干擾素治療慢性乙型肝炎專家討論組.干擾素治療慢性乙型肝炎專家建議[J].中華傳染病雜志，2007，25：571-583.

[3] 凌寧，周智，張大志，等.阿德福韋酯治療乙型肝炎e抗原陽性慢性乙型肝炎3年的臨床研究[J].中華肝臟病雜志，2007，15：346-349.

[4] 干擾素治療慢性乙型肝炎專家討論組.干擾素治療慢性乙型肝炎專家建議[J].中華傳染病雜志，2011，25：571-583.

[5] 黃以群，林珍輝，紀樹梅.拉米夫定聯(lián)合苦參素治療慢性病毒性乙型肝炎[J].中華傳染病雜志，2012，24：56-58.

[6] Seifer M，Paity A，Serra I，et al.Telbivudine，anuueleoside analoginhibitor of HBV Polymerase，has adiferent in vitro cross-resistance profile than the Nucleoti de analog inhibitors adefovir and tenofovir[J].AntiviralRes，2012，81（2）：147-155.

[7] Delaney WE，Yang H，Miuer MD，et al.Combinations of adefovir with nudeaside analoge produceadditive antiviral effects against hepatitis B virus[J].Antimicrob Agents Chemother，2010，48（10）：3702-3710.

[8] 茅益民，曾民德，魏來，等.國產阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者48周的多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照臨床研究[J].肝臟，2007，12（5）：3550.

[9] 黃培寧.拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療乙型病毒性肝炎肝硬化療效觀察[J].山東醫(yī)藥，2010，50（19）：89.

[10] 王永怡，韓俊英.氧化苦參堿注射液治療病毒性肝炎的評述[J].傳染病信息雜志，2001，14（3）：99-101.

[11] Baldick CJ，Tenney DJ，Mazzucco CE，et al.Comprehensiveevaluation of hepatitis B virus reverse transcriptase substitutionsassociated with entecavir resistance[J].Hepatology，2012，47（5）：1473-82.

[12] Tenney DJ，Pokoruowski KA，Rose RE，et al.Entecavir maintains ahigh geneticbarrier to HBV resistance through 6 years in naivepatients[J].J Hepatol，2011，50（Suppl 1）：S10.

[13] J Yeon JE，Yoow Hong SP.Resistance to adefovir dipivoxil inlamivudine resistant chronic hepatitis B patients treated withadefovir dipivoxil[J].Gut，2013，55（10）：1488-1495.

[14] Lampertico P，Vigan GM，Manenti E，et al.Low resistance toadefovir combined with lamivudine：A 3-year study of 145 hepatitis B piems[J]. Gastroenterology，2012，133（5）：l445-1451.

[15] Ryu HJ，Lee JM，Ahn SH，et al.Efficacy of adefovir addonlamivudine rescue therapy compared with switching to entecavirmonotherapy in patients with lamivudi neresistant chronic hepatitis B[J].J MedVirol，2011，82（11）：1843-1849.