藥品生產質量管理規范（2010年修訂）檢查指南

北京市食品藥品監督管理局

□文 叢駱駱 等

（接8月下）

1. 查看退貨管理規程中關于退貨產品處理的規定，包括對退貨產品質量的評估程序和標準。

2. 抽查退貨處理（包括銷毀或回收）記錄，確認是否滿足本條款的要求。

第七章 確認與驗證

檢查核心

確認是通過文件證明廠房、設施、設備可以達到預期結果。驗證是質量體系中的一個基本要素，是用來確保工藝、過程、方法或系統等能實現預定的用途。確認與驗證文件是有效實施GMP的重要證據。應對經驗證的狀態進行監控，確保維持持續的驗證狀態。

第一百三十八條 企業應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定。

1. 是否制定關于確認與驗證的相關管理文件，是否規定了如何制定驗證主計劃。

1.1 是否明確確認和驗證工作的負責部門或負責人，及其職責。

1.2 是否明確了企業的驗證策略（或方針），并包括關鍵操作要素的確認或驗證。

1.3 確認工作是否貫穿了廠房設施、設備的設計、采購、施工/安裝、測試、操作、維護、變更以及終止使用的整個生命周期。

2. 是否應用質量風險評估和系統影響評估的方法來確定確認或驗證的范圍和程度。

第一百三十九條 企業的廠房、設施、設備和檢驗儀器應當經過確認，應當采用經過驗證的生產工藝、操作規程和檢驗方法進行生產、操作和檢驗，并保持持續的驗證狀態。

1. 企業的廠房、設施、設備和檢驗儀器是否經過確認。

2. 生產工藝是否經過驗證。

3. 操作規程及生產記錄的規定是否與驗證的結果相符合。

4. 檢驗方法是否經過確認或驗證，并應用于檢驗中。

5. 是否制定有再確認或驗證周期，并抽查是否按要求進行了再確認或驗證。

無菌藥品

應同時考慮是否滿足“無菌藥品”附錄第15條相關要求。

隔離操作器只有經過適當的確認后方可投入使用。確認時應當考慮隔離技術的所有關鍵因素，如隔離系統內部和外部所處環境的空氣質量、隔離操作器的消毒、傳遞操作以及隔離系統的完整性。

原料藥

應同時考慮是否滿足“原料藥”附錄第21條要求。

驗證應當包括對原料藥質量（尤其是純度和雜質等）有重要影響的關鍵操作。

生物制品

應同時考慮是否滿足“生物制品”附錄第26條相關要求。

應當定期確認涉及菌毒種或產品直接暴露的隔離、封閉系統無泄漏風險。

第一百四十條 應當建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預定的目標。

（一）設計確認應當證明廠房、設施、設備的設計符合預定用途和本規范要求。

（二）安裝確認應當證明廠房、設施、設備的建造和安裝符合設計標準。

（三）運行確認應當證明廠房、設施、設備的運行符合設計標準。

（四）性能確認應當證明廠房、設施、設備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續符合標準。

（五）工藝驗證應當證明一個生產工藝按照規定的工藝參數能夠持續生產出符合預定用途和注冊要求的產品。

1. 是否制定確認與驗證的方案和相關記錄。

1.1 方案是否包括并明確敘述了應當確認或驗證的關鍵步驟與操作。

1.2 方案是否制定了科學合理的可接受標準。

1.3 實施過程中的偏差與變更是否進行記錄并有合理性說明。

2. 確認或驗證的方案是否能滿足本條款要求的預定目標。

3. 驗證管理規程中，確認工作是否貫穿了廠房設施設備的設計、采購、施工、測試、操作、維護、變更以及終止使用的整個生命周期。對于已有廠房、設施、設備，其設計確認和安裝確認可通過其實施GMP的實際情況進行考查。

第一百四十一條 采用新的生產處方或生產工藝前，應當驗證其常規生產的適用性。生產工藝在使用規定的原輔料和設備條件下，應當能夠始終生產出符合預定用途和注冊要求的產品。

1. 采用新的生產處方或生產工藝前，是否進行了相應的驗證。

2. 所進行的驗證條件和環境是否與實際的一致。

3. 所取得的驗證結果是否納入到所編寫的生產工藝規程中。

4. 所取得的驗證結果是否能證明生產工藝穩定。

原料藥

應同時考慮是否滿足“原料藥”附錄第20條相關要求。

應當在工藝驗證前確定產品的關鍵質量屬性、影響產品關鍵質量屬性的關鍵工藝參數、常規生產和工藝控制中的關鍵工藝參數范圍，通過驗證證明工藝操作的重現性。

關鍵質量屬性和工藝參數通常在研發階段或根據歷史資料和數據確定。

——是否在工藝驗證前對所驗證工藝進行風險評估。

——風險評估的結果是否與所確定的關鍵質量屬性、影響產品關鍵質量屬性的關鍵工藝參數、常規生產和工藝控制中的關鍵工藝參數范圍相符。

——驗證結果與確定的參數是否相符。

——工藝驗證的關鍵參數的確定是如何得到的。

第一百四十二條 當影響產品質量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產設備、生產環境（或廠房）、生產工藝、檢驗方法等發生變更時，應當進行確認或驗證。必要時，還應當經藥品監督管理部門批準。

1. 當出現可能影響產品質量的變更時，是否進行確認或驗證。

2. 是否對上述變更的確認或驗證結果進行評估。

3. 對實施的上述變更是否是在確認或驗證結果、評估后才完成變更。

4. 對需要經過藥品監管部門批準的變更是否在批準后才將變更投入生產中。

注：此條款可結合變更管理相關GMP條款檢查。

第一百四十三條 清潔方法應當經過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應當綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。

1. 檢查清潔方法是否經過驗證：主要指與物料或產品直接接觸設備、容器或用具的清潔方法，含人工清潔、自動清潔等方法。

2. 清潔驗證的方法和結果是否能反映清潔的效果，并證明能有效防止污染和交叉污染。

3. 驗證方案應結合企業實際情況，在風險評估的基礎上科學合理地制定；應重點關注多品種共用設備的清潔驗證。

4. 清潔驗證方案和報告中應至少包括設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、清潔和消毒方法、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的可接受標準（性質和限度）、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。

原料藥

應同時考慮是否滿足“原料藥”附錄第24條規定。

清潔驗證。

1. 清潔操作規程通常應當進行驗證。清潔驗證一般應當針對污染物、所用物料對原料藥質量有最大風險的狀況及工藝步驟。

2. 清潔操作規程的驗證應當反映設備實際的使用情況。如果多個原料藥或中間產品共用同一設備生產，且采用同一操作規程進行清潔的，則可選擇有代表性的中間產品或原料藥作為清潔驗證的參照物。應當根據溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需根據活性、毒性和穩定性確定。

3. 清潔驗證方案應當詳細描述需清潔的對象、清潔操作規程、選用的清潔劑、可接受限度、需監控的參數以及檢驗方法。該方案還應當說明樣品類型（化學或微生物）、取樣位置、取樣方法和樣品標識。專用生產設備且產品質量穩定的，可采用目檢法確定可接受限度。

4. 取樣方法包括擦拭法、淋冼法或其他方法（如直接萃取法），以對不溶性和可溶性殘留物進行檢驗。

5. 應當采用經驗證的靈敏度高的分析方法檢測殘留物或污染物。每種分析方法的檢測限必須足夠靈敏，能檢測殘留物或污染物的限度標準。應當確定分析方法可達到的回收率。殘留物的限度標準應當切實可行，并根據最有害的殘留物來確定，可根據原料藥的藥理、毒理或生理活性來確定，也可根據原料藥生產中最有害的組分來確定。

6. 對須控制熱原或細菌內毒素污染水平的生產工藝，應當在設備清潔驗證文件中有詳細闡述。

7. 清潔操作規程經驗證后應當按驗證中設定的檢驗方法定期進行監測，保證日常生產中操作規程的有效性。

——查看是否制定有關清潔驗證的管理規定。

——檢查企業的清潔驗證是否與上述要求相符。

——檢查企業的清潔操作規程是否與驗證時的清潔方法一致。

——查看清潔使用的清洗劑、清潔劑品牌（如涉及）是否與驗證時使用的一致。

——查看清潔后的檢測是否與驗證一致。

生物制品

應同時考慮是否滿足“生物制品”附錄第23、25條的相關要求。

1. 用于加工處理活生物體的生產操作區和設備應當便于清潔和去污染，清潔和去污染的有效性應當經過驗證。

2. 密閉容器（如發酵罐）的閥門應當能用蒸汽滅菌。呼吸過濾器應為疏水性材質，且使用效期應當經驗證。

第一百四十四條 確認和驗證不是一次性的行為。首次確認或驗證后，應當根據產品質量回顧分析情況進行再確認或再驗證。關鍵的生產工藝和操作規程應當定期進行再驗證，確保其能夠達到預期結果。

1. 是否制定有藥品生產再驗證的管理規定。是否按照國家法規及企業文件規定的藥品生產驗證周期進行再驗證。

2. 再確認或再驗證周期是否根據產品質量回顧分析情況制定。

（未完待續）