沙利度胺聯合小劑量HA方案治療老年急性髓系白血病23例

陜西中醫學院第二附屬醫院血液科（咸陽712000） 張云志 王 剛 何春玲 董昌虎

我們2007年3月至2012年7月應用沙利度胺聯合小劑量HA方案治療23例老年急性髓系白血病（AML）患者，取得了較為滿意的治療效果，現報道如下。

資料與方法

1 一般資料 23例患者均經血常規、骨髓象、骨髓活檢，細胞化學染色、免疫組織化學、白血病免疫分型、染色體、融合基因等檢查確診，且均為初治患者。年齡60～81歲，中位年齡68歲。其中男13例，女10例。按FAB分型：M01例、M13例、M212例、M43例、M54例。其中合并冠心病病史5例，慢性支氣管炎、阻塞性肺氣腫病史4例，糖尿病病史2例。高血壓病史3例。

2 方 法 沙利度胺100mg／d連續口服，同時給予小劑量HA方案：高三尖杉酯堿（har）1～2mg／d，靜脈滴注，d1～14。阿糖胞苷（Ara-c）25～50mg／d靜脈滴注，d1～14。14d為1療程，治療1療程達緩解者用常規DA、MA、EA等方案進行鞏固治療，連用2療程不緩解者則更換方案。化療過程中并發嚴重感染及出血時視情況減量或停止化療。其他治療：病房空氣每日紫外線消毒，地面用84消毒液拖擦。飯后0.2%甲硝唑漱口，便后1∶5000高錳酸鉀坐浴。當HGB＜80g／L輸注紅細胞，當PLT＜20×109／L，或有明顯出血傾向者輸注機采血小板和（或）新鮮冰凍血漿。合并高血壓、糖尿病、冠心病等基礎疾病，化療前即給予如降血壓、降血糖、及營養心肌等治療。化療時給予常規保護心臟、保護肝臟、止吐，并加強營養支持治療，化療過程中如出現其他并發癥則給予相應處理。化療中如出現發熱，及時進行相關檢查，同時給予抗感染治療，必要時給予靜脈丙種球蛋白。

3 觀察指標及療效評價標準 每2日查血常規1次，1周查肝腎功能1次，化療前查骨髓穿刺及活檢。化療結束后14d復查骨髓穿刺及活檢（具體視血象恢復情況而定）。依照文獻［1］，分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），未緩解（NR）。有效為CR+PR。同時按照世界衛生組織（WHO）標準判定藥物不良反應。

結 果

1 療 效 23例患者均按計劃完成治療。其中完全緩解（CR）7例（接受2療程緩解3例），部分緩解（PR）9例，CR率30.4%（7／23），總有效率69.2%（16／23）。

2 不良反應 所有患者化療后均出現不同程度的骨髓抑制，主要表現為白細胞及血小板的減少，其中Ⅳ度骨髓抑制發生率為73.91%（17／23），WBC＜0.5×109／L的時間為5～18d，最低為0.2×109／L，中位時間為12d；血小板＜20×109／L的時間為7～21d，中位時間為16d。感染發生率為60.87%（14／23），多為肺部感染及上呼吸道感染，均經抗感染治療后好轉。非血液系統毒副反應較輕，主要為惡心、嘔吐、食欲不振、口腔粘膜炎癥、輕度腹脹、嗜睡、末梢神經炎、便秘等，經對癥處理后恢復。未見心、肝、腎功能明顯損害及深部血栓形成，無治療相關死亡病例。

討 論

近年來，應用標準誘導化療治療60歲以下的成人AML已取得了顯著的成效，但60歲以上老年人AML的治療仍面臨困境。其主要原因為：①老年患者對化療藥物的毒副作用耐受力差；②老年患者具有多種預后差的生物學因素：高危的細胞遺傳學異常、兩系以上骨髓病態造血、前驅血液病史、繼發性白血病、多藥耐藥基因高表達［2-4］；③老年AML患者具有預后良好染色體核型的比例較低，而具有預后不良核型的比例較高，如復雜染色體及5、7、17號染色體占較高的比例［4］；④高齡本身是AML預后不良的獨立危險因素。雖然，多種方案的探索及新方法的應用已有臨床報道，但老年白血病的治療目前仍是白血病治療的難點，如何提高老年AML的緩解率，提高生存質量，一直是大家關注的問題。

小劑量HA方案為治療老年AML的常見方案，Har及Ara-c對AML及AML祖細胞均有細胞毒作用。并且在低濃度下能抑制白血病細胞的自我更新，誘導白血病細胞分化和促進凋亡［5］。該方案沒有標準劑量化療方案所致的嚴重骨髓抑制，亦具有更低的心臟毒性。但緩解率低及緩解期短是其缺點。近年研究發現急性白血病細胞能合成、分泌血管內皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維細胞成長因子（bFGF）等血管生成調控因子促進血管生成，而血管生成在白血病細胞的生長、浸潤和轉移中起重要作用［6］。因此，抗血管新生治療成為急性白血病的一種新的治療手段。沙利度胺作為血管新生抑制劑具有抗腫瘤潛能，通過抑制惡性血液病的血管新生從而抑制其生長及復發［7］。國內瞿欣輝等［8］采用沙利度胺聯合化療治療急性白血病，取得了88.9%的有效率，明顯高于單用化療對照組，沙利度胺聯合化療，可能通過抑制血漿VEGF及其受體表達、減少骨髓微血管密度（MVD）而發揮抗白血病作用，可提高急性白血病的緩解率。

基于上述化療藥物在治療AML的不同作用機制，且不良反應無疊加，故我們在老年AML中聯合使用，通過觀察我們發現，沙利度胺聯合小劑量HA方案緩解率較高，總有效率達到69.2%，其中完全緩解率達到30.4%，療效比較滿意。所有23例患者均按計劃完成化療，其中包括8例低增生AML患者及3例合并繼發性骨髓纖維化患者。化療不良反應比較輕，感染及骨髓抑制等不良反應均在可控范圍，無化療相關性死亡病例。總的說來，沙利度胺聯合小劑量HA對于老年AML患者可以作為一個療效可靠、相對安全的化療方案來選擇。我們認為對于老年AML患者，尤其伴有臟器功能不佳者，更應提倡個體化治療，應把提高生活質量作為主要目標，而不應只關注于延長生存期。同時也應重視綜合治療，完善的綜合治療措施，是化療強有力的保障，會明顯減低患者感染率。我們也認識到，因觀察病例比較少，觀察時間較短，該方案的最適劑量及遠期療效尚需要進一步觀察。

［1］張之南，沈 悌.血液病診斷及療效標準［M］.3版.北京：科學出版社，2007：131-132.

［2］Estey E.AML in older patients：are we making progress［J］.Best Pract Res Clin Haematol，2009，22：529-536.

［3］Büchner T，Berdel WE，Haferlach C，et al.Age-related risk profile and chemotherapy dose response in acute myeloid leukemia：a study by the Germen Acute Myeloid Leukemia Cooperative Group［J］.J Clin Oncol，2009，27：61-69.

［4］Appelbaum FR，Gundacker H，Head DR，et al.Age and acute myeloid leukemia［J］.Blood，2006，107：3481-3485.

［5］Tang R，Faussat AM，Majdak P，et al.Semisynthetic homoharringtonine induces apoptosis via inhibition of protein synthesis and triggers rapid myeloid cell leukemia1downregulation in myeloid leukemia cells［J］.Mol Cancer Ther，2006，5：723-731.

［6］Hicklin DJ，Ellis LM.Role of the vascular endothelial growthfactor pathway intumor growth and angiogenesis［J］.ClinOncol，2005，23（5）：1011-1027.

［7］Eichholz A，Merchant S，Gaya AM.Anti-angiogenesis therapies：their potential in cancer management［J］.Onco Target Ther，2010，24（3）：69-82.

［8］翟欣輝，魏緒倉，王 一，等.沙利度胺治療急性白血病的臨床療效及抗血管形成的觀察［J］.實用醫學雜志，2011，27（23）：4277-4279.