針刺治療腦出血的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展＊

蔡恩麗 褚 鑫 唐柱生 方 濤 審校 武煜明 云南中醫(yī)學(xué)院（昆明650500）

隨著老齡化社會(huì)的到來(lái)，腦出血發(fā)病率正逐年上升，因此對(duì)腦出血的研究已成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)問(wèn)題。文章整理分析了近年來(lái)針刺治療腦出血的實(shí)驗(yàn)研究，為進(jìn)一步研究奠定基礎(chǔ)。

腦出血（Intracerebral hemorrhage，ICH）即原發(fā)性非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血，是嚴(yán)重威脅人類健康與生命的常見(jiàn)病、多發(fā)病，致死率、致殘率極高。中醫(yī)針刺治療ICH 歷史悠久，是一種療效肯定的治療方法。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有記載：偏枯，身偏不用而痛，言不變，志不亂，病在分腠之間，巨針取之，益其不足，損其有余，乃可復(fù)也。目前，針刺治療ICH 已在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用和推廣，近年來(lái)針刺治療ICH 實(shí)驗(yàn)研究方面有大量有益的探索，證實(shí)針刺對(duì)ICH 后神經(jīng)功能缺損具有很好的恢復(fù)作用，現(xiàn)綜述如下。

1 對(duì)腦組織形態(tài)學(xué)的影響 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，針刺治療ICH 腦組織病理形態(tài)學(xué)改變良好。鄒偉等［1］針刺百會(huì)透曲鬢光鏡下觀察ICH 大鼠腦組織發(fā)現(xiàn)：模型組血腫周圍腦組織水腫、壞死，神經(jīng)細(xì)胞核固縮、空泡化及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，以3d時(shí)最嚴(yán)重；針刺組比模型組水腫程度輕，細(xì)胞排列規(guī)則，炎性細(xì)胞減少。符文彬等［2］針刺家兔ICH 模型光鏡觀察到：模型組有明顯壞死灶及陳舊性出血，格子細(xì)胞密集分布，毛細(xì)血管增生、膠質(zhì)細(xì)胞增生不明顯；針刺組壞死灶明顯縮小，陳舊性出血不明顯，格子細(xì)胞增生不明顯，毛細(xì)血管增生、膠質(zhì)細(xì)胞增生明顯，處于明顯機(jī)化期，腦組織修復(fù)理想。金翼熙等［3］針刺涌泉穴治療ICH 模型大鼠研究發(fā)現(xiàn)：針刺組從12h以后各時(shí)間點(diǎn)腦組織病理形態(tài)學(xué)改變均好于模型組。與模型組相比，針刺組血腫明顯較小，淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)明顯減輕，小膠質(zhì)細(xì)胞增生明顯，血管增生更多，腦組織軟化灶明顯縮小，由此表明針刺涌泉穴具有促進(jìn)ICH 模型大鼠血腫的吸收和腦保護(hù)等作用。

2 抑制腦水腫 急性ICH 后腦水腫與基質(zhì)金屬蛋白酶－9（MMP－9）有關(guān)，有研究［4］檢測(cè)家兔ICH 灶周圍腦組織中MMP－9的含量，結(jié)果顯示在造模后3d時(shí)，血腫抽吸＋針刺組、血腫抽吸組MMP－9的表達(dá)均較模型組明顯減少，并且血腫抽吸＋針刺組MMP－9陽(yáng)性表達(dá)較血腫抽吸組進(jìn)一步降低。由此可見(jiàn)，針刺可以減少ICH 后腦組織MMP－9的表達(dá)，從而減輕腦水腫。石學(xué)敏等［5］研究針刺對(duì)ICH 模型大鼠影響的Ca2＋機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)針刺可以減輕腦水腫的程度：一方面，針刺后細(xì)胞內(nèi)Ca2＋超載得到緩解，改善了由于Ca2＋濃度上升而引起的血管源性水腫；另一方面，通過(guò)使Na＋－K＋－ATPase活性上升，阻止了由于Na＋－K＋－ATPase活性減低而導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)水腫。針刺通過(guò)上述作用，預(yù)防和治療了血腫周圍腦組織的水腫。

3 對(duì)血液流變學(xué)及血流動(dòng)力學(xué)的影響 王凡等［6，7］對(duì)急性ICH 家兔針刺即刻效應(yīng)的功能磁共振研究，利用磁共振波譜分析（magneticresonance spectroscopy，MRS）技術(shù)和磁共振灌注加權(quán)成像（Perfusion weighted imaging，PWI）技術(shù)，選取局部腦血流量（regionalcerebal blood flow，rCBF）、平均通過(guò)時(shí)間（mean time totransit，MTT）等指標(biāo)，觀察針刺即刻ICH 家兔局部腦血流動(dòng)力學(xué)和神經(jīng)物質(zhì)代謝的變化，發(fā)現(xiàn)針刺對(duì)改善急性ICH 局部腦組織血流動(dòng)力學(xué)改變有顯著的即刻效應(yīng)。另有研究［8］大鼠ICH 后血腫周圍組織葡萄糖載體蛋白－1（GLUT1）、GLUT1mRNA 表達(dá)的變化規(guī)律，發(fā)現(xiàn)ICH 后模型組3個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)均見(jiàn)大部分GLUT1陽(yáng)性微血管變窄、閉塞，越靠近病灶越明顯，且GLUT1及GLUT1mRNA 表達(dá)24h時(shí)代償性升高。針刺組僅在24h時(shí)血腫周圍出現(xiàn)了輕微的管腔狹窄，之后各時(shí)間點(diǎn)大部分血管管腔呈圓形擴(kuò)張，GLUT1及GLUT1mRNA24h時(shí)未出現(xiàn)異常變化，分析表明針刺能擴(kuò)張血管、改善供血，故能推遲GLUT1及GLUT1mRNA 病變的發(fā)生。

4 對(duì)神經(jīng)電生理的影響 東貴榮等［9－12］以尾狀核痛興奮神經(jīng)元（painExcitatoryNeuronpain，PEN）放電凈增值等為觀察指標(biāo)，對(duì)大鼠ICH 后不同時(shí)段腦內(nèi)血腫中心等區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞放電的變化進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)針刺能夠增加ICH 后神經(jīng)細(xì)胞放電頻率和縮短誘發(fā)放電潛伏期，調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的狀態(tài)，延長(zhǎng)神經(jīng)細(xì)胞的病理?yè)p害過(guò)程，并且針刺能夠有效的解除血腫引起的神經(jīng)細(xì)胞抑制性泛化，即刻效應(yīng)明顯。同時(shí)針刺對(duì)正常大鼠傷害性刺激的反應(yīng)性具有雙向調(diào)節(jié)作用，即對(duì)大鼠的甩尾潛伏期（Tail－FliekLateney，TFL）具有明顯的抑制作用，而對(duì)ICH 大鼠的TFL具有抑制解除作用。ICH 大鼠痛反應(yīng)神經(jīng)元的電活動(dòng)在造模早期即受到影響，PEN 的興奮性、痛抑制神經(jīng)元（InhibitoryNeuron，PIN）的抑制性都明顯受到抑制。針刺對(duì)ICH 前后大鼠痛反應(yīng)神經(jīng)元的電活動(dòng)亦具有雙向的良性調(diào)整作用：當(dāng)疼痛刺激使PEN 興奮而PIN 抑制時(shí)，針刺可抑制PEN 的電活動(dòng)而加強(qiáng)PIN 的電活動(dòng)；當(dāng)出血刺激使PEN 和PIN 的電活動(dòng)同時(shí)受到抑制時(shí)，針刺又可解除其抑制，使二者的電活動(dòng)恢復(fù)。由此說(shuō)明，針刺能減輕出血對(duì)神經(jīng)元的損害，促進(jìn)神經(jīng)元功能的早期恢復(fù)。

5 抗自由基作用 針刺對(duì)實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物ICH 急性期具有抗自由基損傷的作用。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究［13］針刺對(duì)家兔ICH 后血漿一氧化氮（NO）、腦組織超氧化物歧化酶（SOD）及脂質(zhì)過(guò)氧化物（LPO）含量的影響，發(fā)現(xiàn)針刺組NO、SOD 水平較模型組高，且針刺組LPO 水平較模型組低。實(shí)驗(yàn)性ICH 可誘導(dǎo)SOD 基因在出血灶周圍等區(qū)域異常表達(dá)，田成舉等［14］通過(guò)研究針刺對(duì)ICH 模型大鼠腦組織內(nèi)SODmRNA 表達(dá)的變化，發(fā)現(xiàn)針刺組各時(shí)程SODmRNA 的表達(dá)均低于同時(shí)程模型組，說(shuō)明針刺可使ICH 后腦組織的SODmRNA 表達(dá)下調(diào)，對(duì)ICH 造成的神經(jīng)損傷有保護(hù)作用。金翼熙等［3］針刺涌泉穴治療ICH模型大鼠的研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)針刺組NO 含量明顯低于模型組，而針刺組SOD 活力明顯高于模型組。說(shuō)明在ICH 急性期，針刺涌泉穴可提高大鼠的抗氧化能力，進(jìn)而對(duì)ICH 后腦損害起到保護(hù)作用。

6 抑制免疫炎性反應(yīng) ICH 后IL－6水平升高是白細(xì)胞及神經(jīng)組織受損的免疫應(yīng)答改變所致。鄒偉等［15，16］通過(guò)觀察百會(huì)透曲鬢針刺法對(duì)急性ICH 大鼠腦組織中白細(xì)胞介素－6（IL－6）表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)造模后，針刺組與模型組相比，IL－6陽(yáng)性細(xì)胞平均灰度值明顯減少。百會(huì)透曲鬢針刺法能明顯降低IL－6的表達(dá)，保護(hù)ICH 急性期受損的神經(jīng)細(xì)胞；另研究針刺對(duì)ICH 后凝血酶受體－1（PAR－1）和核轉(zhuǎn)錄因子（NF－КBp65）動(dòng)態(tài)表達(dá)的影響，結(jié)果顯示針刺組大鼠腦內(nèi)PAR－1、NF－КBp65蛋白表達(dá)在不同時(shí)間點(diǎn)均有顯著下調(diào)，與模型組比較差異顯著。表明針刺百會(huì)透曲鬢穴可抑制ICH 后凝血酶引起的毒性作用，抑制炎癥因子轉(zhuǎn)錄作用，達(dá)到減輕炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的程度、防治腦損傷的作用。

7 對(duì)神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)和修復(fù)作用 各種因素在干預(yù)神經(jīng)細(xì)胞凋亡和神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）的增殖分化進(jìn)而影響ICH 后腦組織的修復(fù)中發(fā)揮著重要作用。研究［17］發(fā)現(xiàn)針刺能提高膠質(zhì)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF）mRNA 的表達(dá)水平，表明針刺可調(diào)整ICH 后血腫周圍神經(jīng)元的營(yíng)養(yǎng)環(huán)境，促進(jìn)神經(jīng)元存活、軸突再生，從而發(fā)揮腦保護(hù)的作用；另外針刺在ICH 早期通過(guò)抑制內(nèi)源性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)發(fā)揮對(duì)腦損傷的拮抗作用；在ICH 后期能明顯提高VEGF的表達(dá)，修復(fù)神經(jīng)功能缺損及腦損傷。針刺能促進(jìn)ICH 大鼠血腫周圍腦組織腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的表達(dá)，有研究［18］表明在相同時(shí)間點(diǎn)，與模型組比較，針刺組BDNF表達(dá)明顯高于模型組及西藥組。周爽等［19］從缺氧應(yīng)答角度探討針刺水溝穴對(duì)ICH 的作用機(jī)制，結(jié)果顯示針刺組大鼠缺氧誘導(dǎo)因子－1α（HIF－1α）和促紅細(xì)胞生成素（EPO）mRNA 含量與相同時(shí)間點(diǎn)模型組比較差異明顯。吳婧等［20］研究針刺足三里治療ICH 的作用機(jī)制時(shí)亦發(fā)現(xiàn)針刺組HIF－1α、VEGF表達(dá)較模型組顯著升高，表明針刺可能通過(guò)上調(diào)HIF－1及其靶基因VEGF、EPO 的水平來(lái)加強(qiáng)機(jī)體對(duì)ICH后腦缺氧的有效應(yīng)答，并有利于ICH 損傷區(qū)的微血管網(wǎng)重建，從而實(shí)現(xiàn)腦組織的修復(fù)。巢蛋白（Nestin）被視為NSCs的特異性標(biāo)記物，被廣泛應(yīng)用于NSCs的鑒定［21］，研究發(fā)現(xiàn)針刺對(duì)ICH 模型大鼠血腫周圍Nestin表達(dá)具有明顯上調(diào)作用［22］。由此說(shuō)明針刺可以促進(jìn)NSCs的增殖分化，在ICH 治療中重塑神經(jīng)組織的結(jié)構(gòu)和功能。傅立新等［23］檢測(cè)ICH 大鼠針刺后不同腦區(qū)心肌內(nèi)皮素（ET）mRNA 表達(dá)的變化，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)性ICH 可誘導(dǎo)ET 基因在出血灶周圍、心肌等區(qū)域異常表達(dá)，針刺可阻斷由ICH 誘導(dǎo)的ET 基因表達(dá)增加，起到對(duì)ICH 造成的神經(jīng)元及心肌損傷的保護(hù)作用。劉立等［24］研究針刺對(duì)實(shí)驗(yàn)性ICH家兔血清酶的影響，發(fā)現(xiàn)針刺可降低家兔ICH 模型中乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）的含量，證實(shí)在排除非神經(jīng)系統(tǒng)疾病的同時(shí)，檢測(cè)血液或腦脊液中LDH 和CK 的含量變化可準(zhǔn)確反映腦組織受損的程度。

8 問(wèn)題與展望 綜上所述，針刺在改善ICH 病理形態(tài)、抑制腦水腫、改善急性ICH 局部腦組織血流動(dòng)力學(xué)、對(duì)ICH 大鼠神經(jīng)元電活動(dòng)的雙向良性調(diào)整、抗自由基、抑制免疫炎性反應(yīng)、對(duì)神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)和修復(fù)作用明顯。傳統(tǒng)習(xí)慣認(rèn)為針刺會(huì)導(dǎo)致ICH 急性期病情加重甚則再度出血，現(xiàn)諸多研究表明針刺治療ICH 急性期效果較理想，但何時(shí)為針刺治療ICH 急性期的最佳治療時(shí)間窗尚有待進(jìn)一步研究。

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