放射性核素治療腫瘤骨轉移進展

陳文舉，劉艷芳

骨轉移癌為原發性骨腫瘤的35～40倍，是最常見的骨腫瘤，也是人體惡性腫瘤的常見并發癥之一。放射性核素對廣泛性骨轉移引起的頑固性骨痛有明顯的優勢，不僅能減輕疼痛，且對轉移灶還有一定的治療作用。現綜述如下。

1 腫瘤骨轉移概述

1.1 腫瘤骨轉移的發病特點及治療方法 惡性腫瘤骨轉移率為18%～90%，發生率占全身轉移性腫瘤的15%～20%，僅次于肺轉移和肝轉移，居第三位。有研究顯示：原發灶以乳腺、肺、前列腺、腎及甲狀腺等惡性腫瘤最為常見，約占所有病例的80%[1]，50%以上的肺癌患者會發生骨轉移[2]，高達70%的乳腺癌和前列腺癌患者可發生骨轉移[3]，常見轉移部位是脊柱、骨盆、股骨及肱骨近端，常為破骨與成骨混合性。有人將不同原發性腫瘤骨轉移形象概括為：前列腺癌（成骨99%＋破骨 1%）、乳腺癌（成骨 70%＋破骨30%）、肺癌（成骨30%＋破骨70%）[4]。臨床上常用的治療方法包括化療、放療、手術治療、放射性核素治療、雙膦酸類藥物治療、內分泌治療、鎮痛治療等[5]。

1.2 腫瘤骨轉移的疼痛及惡化機制[3]當出現骨轉移時，腫瘤細胞釋放破骨細胞激活因子，刺激破骨細胞增加骨質吸收，引起溶骨破壞；同時腫瘤細胞分泌致痛介質（前列腺素，乳酸等），使患者出現頑固性疼痛；或腫瘤浸潤并蔓延至神經支配豐富的骨膜，或腫瘤機械壓迫導致骨組織變薄，或腫瘤從骨組織擴散至神經組織導致疼痛。

在生理條件下，成骨細胞和破骨細胞間的相互協調保持骨的完整性與重塑性。骨轉移時，腫瘤細胞與骨細胞間的相互作用，抑制細胞核因子κB受體活化因子配基 （recep to activator of NF-κ B ligand，RANKL）細胞信號通路及成骨細胞可溶性骨保護素（osteop rotegerin，OPG）的表達，從而促進了破骨細胞的骨吸收作用。同時，骨基質組織中所富含的胰島素樣生長因子-Ⅰ （insulin-link growth factor-Ⅰ，IGF-Ⅰ）、 轉化生長因子-β （transforming growth factor-β，TGF-β）、骨形態發生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）和成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，FGF）等被釋放進入骨髓微環境中，促進了骨轉移的發生、發展。而轉移部位炎性反應聚集的T細胞和巨噬細胞亦表達腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、 白細胞介素-Ⅰ（inter leukin-Ⅰ，IL-Ⅰ）等炎性介質，又促進了成骨細胞RANKL的表達，進而活化破骨細胞，加劇骨轉移的進程。

2 放射性核素治療腫瘤骨轉移的作用機制

放射性核素對骨轉移疼痛具有較高的緩解率，可能與以下幾個方面有關：①放射性核素釋放的射線對腫瘤細胞可起到持續性放療作用，通過細胞周期的再分布，將重新分布至G2期及M期的腫瘤細胞殺死，因此能夠不斷地殺傷腫瘤細胞，從而具有較高的腫瘤細胞殺滅率，對預防新骨轉移病灶的出現也有一定作用；②連續低劑量放療抑制腫瘤細胞的有絲分裂，導致腫瘤細胞集聚于G2期，降低了腫瘤細胞的再增殖率；③持續低劑量放療降低了腫瘤細胞亞致死性損傷和潛在致死性損傷的修復率；④近距離放療時，乏氧細胞的放射防護抗性降低，同時在持續低劑量照射條件下乏氧細胞發生再氧合，從而增加了對放射損傷的敏感性。

其鎮痛作用主要機制可能與下列因素有關：①高劑量的輻射效應可使瘤體組織壞死，體積變小，從而緩解由骨膜受累或骨間質壓力增加而引起的癌性骨痛；②低劑量輻射效應抑制引起疼痛的化學物質如前列腺素、緩激肽的分泌，從而使機體免疫力得以增強，同時還能抑制腫瘤細胞的增殖；③射線破壞腫瘤組織周圍的痛覺傳出神經而鎮痛。

3 放射性核素治療骨轉移瘤的優點

放射性核素具有如下優點：①放射性核素輻射距離只有幾毫米，組織劑量遵循距離反平方定律，隨距離增加組織劑量迅速下降，靶區與正常組織的劑量比增加，從而可以最大限度地殺傷腫瘤組織并保護正常組織；②反射性核素釋放的射線能量較低，易于防護，不易產生過熱點而損傷主要臟器；③治療骨轉移癌的放射性核素具有親骨性，靜脈注射后定向濃聚在轉移部位，治療方法簡便，不良反應少，明顯減少了并發癥的發生。

4 臨床常用的放射性核素

目前臨床中經常使用的是153釤-乙二胺四甲基磷酸（153Sm-EDTMP）和89氯化鍶（89SrCl2），均可定向集聚于骨轉移病灶，使病灶縮小或消失、緩解疼痛、預防病理性骨折的發生。

4.1153Sm153Sm物理半衰期為46.3 h，衰變時發射β射線和γ射線，β射線能量為0.81 MeV，γ射線能量為 0.103 MeV。153Sm-EDTMP在體內穩定，于成骨活躍部位明顯濃聚，骨腫瘤轉移部位與正常骨組織攝取比為4∶1～17∶1，療效持續時間3～8周，在體內組織射程僅為3 mm，對周圍組織影響較小，對骨髓損傷較輕，從血中清除較快，6 h排泄基本完成，軟組織攝取低[6]。153Sm同時還發射低能γ射線，故可同時進行體外骨顯像，了解病灶部位、數量，治療前后對比觀察。

153

Sm-EDTMP直接吸附在轉移病灶上，一方面153Sm的標記化合物EDTMP能被骨骼的羥基磷灰石晶體所吸收，抑制破骨細胞的活性，抵抗骨質吸收和破壞，起到減輕疼痛的作用；另一方面153Sm釋放β射線對腫瘤組織進行照射，導致腫瘤細胞壞死，以達到控制病情乃至消除轉移癌灶。

根據國內外多家醫院報道：153Sm-EDTMP鎮痛總有效率均超過80%，通常緩解期在4～35周，有的達1年以上，為提高療效有人將153Sm-EDTMP與90Y-EDTMP聯合應用，尤其骨髓細胞瘤效果最為明顯[7，8]。骨轉移情況分類結果顯示，多發病灶鎮痛效果最佳，彌漫性病灶則鎮痛效果較差。

有研究顯示：153Sm-EDTMP鎮痛效果與患者治療前疼痛程度并無密切關系，同原發腫瘤類型有關[9，10]；另有文獻報道：153Sm-EDTMP鎮痛效果與原發癌的病理類型有關，成骨性骨轉移瘤的治療作用較溶骨性骨轉移的治療效果明顯[11]。

153Sm-EDTMP主要不良反應為骨髓抑制 （白細胞和/或血小板減低），均屬輕度的血液學毒性反應，影響是暫時、可逆的，約于治療后4～6周恢復。

4.289Sr89Sr是一種親骨性核素，僅發射β射線，最大能量為1.46 MeV，半衰期為50.5 d。89SrCl2的生物化學特性類似于鈣，靜脈注射后會很快聚集于成骨細胞組織中，30%～80%與骨組織結合，在骨轉移灶的聚集量是正常組織的2～25倍[12]，在正常骨的生物半衰期為14 d，在轉移灶內的生物半衰期>50 d[13]，療效持續時間3～6個月[14]，在組織中最大穿透能量為8 mm，靜脈注射后48 h，尿中排泄量少于10%，10 d后在骨腫瘤部位積聚達高峰，以后非常緩慢下降，90 d后在骨轉移灶內滯留量仍可達20%～88%[15]，10%通過腎臟排泄，其余經膽管排泄。

大量研究表明：89SrCl2對前列腺癌和乳腺癌所致骨轉移骨痛效果最佳，總有效為80%～89%，有10%～18%的患者疼痛完全消失，而且對骨轉移腫瘤灶有顯著的治療作用[16，17]。89SrCl2對各種癌癥尤其是病理類型為腺癌引起的轉移灶伴骨痛具有良好效果。89SrCl2還能有效降低腫瘤標志物（如堿性磷酸酶和前列腺特異抗原）的水平，減少新的轉移灶的發生[18，19]。

歐陽偉等[20]利用89SrCl2治療無骨痛的多發性轉移瘤，總有效率為74.0%，且提示89SrCl2早期治療可能對骨轉移灶更為有利。

89SrCl2主要不良反應為白細胞降低，但絕大多數患者為輕度降低，且可恢復正常，無需特別處理。

據文獻報道：89SrCl2與153Sm-EDTMP的姑息鎮痛療效與病理類型密切相關，成骨代謝為主的骨轉移灶療效明顯好于溶骨代謝為主的骨轉移灶[21]。

張王峰等[22]對比研究放射性核素153Sm-EDTMP與89SrCl2治療腫瘤骨轉移疼痛，均可取得較高有效率，3種常見腫瘤有效率從高到低分別前列腺癌、乳腺癌、肺癌，起效時間、持續時間及治療花費均有顯著性差異，應結合患者具體情況選用。

4.3 其它放射性核素 陳永富等[23]對40例不同腫瘤來源骨轉移患者的52個病灶性125I粒子永久植入治療，鎮痛有效率為92.5%，總緩解率為92.5%。

高秀麗等[3]對反射性核素188Re、111In、223Ra在腫瘤骨轉移治療進展方面進行了綜述，顯示其在抑制腫瘤細胞增殖、控制和消退腫瘤中有獨特作用。

5 放射性核素聯合其它方法的綜合治療

腫瘤引起的疼痛往往是多因素的，骨轉移不是惟一的或主要的因素，因此腫瘤患者的疼痛治療需要多學科的合作，有計劃合理地采用不同學科的有效治療手段，方能達到最滿意的治療效果。

一般認為，放射性核素是用來殺滅G0期的癌細胞，至于S期的，尤其是增值速度很快的癌細胞，如肺癌，還需要化療的配合治療，才能取得較好療效。

雙膦酸鹽是臨床治療某些癌癥骨轉移相關并發癥的基礎治療藥物，抑制破骨細胞活性，減少病理性骨吸收，對溶骨性骨轉移治療效果好。有學者研究了153Sm-EDTMP聯合雙膦酸鹽治療骨轉移的效果，發現二者聯合能提高核素的鎮痛作用，減少核素骨髓抑制的發生率，達到取長補短、協同抗癌的作用，從而提高患者的生活質量[24]。臨床研究表明，153Sm-EDTMP聯合系統放、化療不僅在治療骨轉移瘤疼痛、骨病變修復方面有較好的療效，還能控制其它臟器轉移，他們認為，只要患者的外周血象及全身狀況允許，在治療骨轉移瘤的同時也可以配合全身化療及放療[25，26]。龐雁等[27]對478例肺癌多發骨轉移患者，采用89Sr、帕米膦酸二鈉和放療3種方法進行聯合治療，疼痛緩解率為82.4%，總有效率59.4%。

綜上所述，可見，放射性核素及其各種標記藥物不僅能夠有效地緩解骨轉移所致的骨痛，而且展現出傳統療法所沒有的抗腫瘤細胞增殖的作用，結合其它治療還可進一步提高療效。但它也對部分骨轉移癌患者無效，究其原因除與個體的疼痛閾值及心理因素有關外，還可能與下列因素有關：原發腫瘤的類型（如惡性畸胎瘤、消化管腫瘤等所致的骨轉移對治療敏感性差），患者本身病情較重 （如已有多臟器的轉移、病灶范圍過大或已有病理性骨折），患者不僅是骨痛且伴有其它軟組織病變引起的疼痛及神經被侵犯或受壓，骨腫瘤中的腫瘤乏氧細胞對射線不敏感，加之藥物在骨腫瘤部位的積聚量存在差異等都可能影響療效，其確切原因還有待于進一步的探索。相信隨著對放射性核素抗腫瘤效應認識的不斷深入以及新的放射性核素應用到臨床，將有望在治療機制、方式以及提高療效上取得突破性進展，促進核素治療技術的發展和在臨床的推廣應用。

[1]徐棟梁，張新濤，王國海，等.390例病理確診轉移性骨腫瘤的臨床分析[J]. 癌癥，2005，24(11):1404-1407.

[2]Coronado M，Redondo A，Coya J，et al.Clinical role of153Sm-EDTMP in the treatment of painful bone metastatic disease[J].Clin Nucl Med，2006，31(10):605.

[3]高秀麗，陳立波，余永利.腫瘤骨轉移放射性核素治療進展[J].腫瘤，2008，28(7):623-625.

[4]裴志東，陳志軍，武 陽，等.帕米膦酸二鈉聯合153Sm-EDTMP治療骨轉移癌療效分析[J].河南腫瘤學學雜志，2003，16(3):185-187.

[5]王 昊，彭 楓.腫瘤骨轉移的治療進展[J].華西醫學，2008，23(6):1502-1503.

[6]蔣寧一.腫瘤核醫學[M].北京：人民衛生出版社，2002.76-77.

[7]Wu H，Tan T，Fang L，et al.Evaluation of efficacy of Sm-153-EDTMP in patients with painful bone metastases of breast cancer[J].Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban，2003，34(4):716-718.

[8]Etchebehere EC，Pereira Nero CA，Lima MC，et al.Treatment of bone pain secondary to metastases using samarium-153-EDTMP[J].Sao Paulo Med J，2004，122(5):208-212.

[9]Tripathi M，Singhal T，Chandrasekhar N，et al.Samarium-153 ethylenediamine tetramethylene phosphonate therapy for bone pain palliation in skeletalmetastases[J].Indian J Cancer，2006，43(1):86-92.

[10]方 毅，龍亞紅，成為彬.153Sm-EDTMP治療多發骨轉移癌骨痛的臨床觀察[J].中華臨床醫師雜志，2011，5(6):1811-1813.

[11]Baczyk M，Czepczyński R，Milecki P，et al.89Srversus，153Sm-EDTMP：comparison of treatment efficacy of painful bone metastases in prostate and breast carcinoma[J].Nucl Med Commun，2007，28（20）:245-250.

[12]羅國平，孫 達.89SrCl2治療轉移性骨腫瘤的臨床應用[J].中華核醫學雜志，2001，21(1):61-62.

[13]Blake GM，Zivanovic MA，McEwan AJ，et al.89SrCl2therapy:Strontium kinetics in disseminated carcinoma of the prostate[J].Eur J Nucl Med，1986，12(9):447-454.

[14]Soerdjbalie Maikoe V，Pelger RC，Lycklama à Nijeholt GA，et al.Strontium-89(Metastron)and the bisphosphonate olpadronate reduce the incidence of spinal cord compression in patients with hormone-refractory prostate cancer metastatic to the skeleton[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging，2002，29(4):494.

[15]馬寄曉，劉秀杰.實用臨床核醫學[M].北京：原子能出版社，2002.508.

[16]龐 雁，何景華，朱殿清，等.放射性核素89Sr治療前列腺癌骨轉移[J].放射免疫學雜志，2011，24(1):8-10.

[17]趙衛威，解 朋.89Sr治療前列腺癌骨轉移的研究進展[J].中華男科雜志，2010，16(3):269-272.

[18]Finlay IG，Mason MD，Shelley M.Radiosotopes for the palliation of metastatic bone cancer:a systematic review[J].Lancet Oncol，2005，6(6):392-400.

[19]Silberstein EB.Teletherapy and radiopharmaceutical therapy of painful bone metastases[J].Semin Nucl Med，2005，35(2):152-158.

[20]歐陽偉，劉金華，劉偉英.89SrCl2治療無骨痛的多發性骨轉移瘤的效果[J].南方醫科大學學報，2007，27(3):390-391.

[21]裴志東.153Sm-EDTMP聯合帕米膦酸二鈉及強的松治療多發性骨轉移瘤的臨床觀察[J].中國腫瘤臨床與健康，2003，610(3):235-237.

[22]張王峰，葉常青，袁夢暉，等.153Sm-EDTMP與89SrCl2放射治療腫瘤骨轉移疼痛的評估[J].現代腫瘤醫學，2010，18(9):1826-1828.

[23]陳永富，商健彪，楊振華，等.125I粒子植入治療骨轉移腫瘤的臨床應用[J]. 腫瘤，2008，28(12):1106-1108.

[24]Lam MG，Dahmane A，Stevens WH，et al.Combined use of zoledronic acid and153Sm-EDTMP in hormone-refractory prostate cancer patients with bone metastases[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging，2008，35（8）:756-765.

[25]Ricci S，Boni G，Pastina I，et al.Clinical benefit of bone-targeted radiometabolic therapy with153Sm-EDTMP combined with chemotherapy in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging，2007，34(10):1023-1030.

[26]Anderson P.Samarium for osteoblastic bone metastases and osteosarcoma[J].Expert Op in Pharmacother，2006，7(12):1475-1486.

[27]龐 雁，?？肆ⅲ尉叭A，等.89Sr聯合放療和帕米膦酸二鈉治療肺癌多發骨轉移[J].中國中西醫結合外科雜志，2011，17(3):245-247.