玫瑰糠疹的免疫學病因研究

陳慧君， 陳治國， 滕曉慧， 劉小伶， 才志剛

(河北省承德市中心醫院， 河北 承德 067000)

玫瑰糠疹(pityriasis rosea，PR)是一種較為常見的具有特征性皮損的自限性皮膚病。1860年法國皮膚病學家Gilbert首先根據本病的臨床特點(玫瑰紅色圓形或橢圓形斑疹，搔抓后出現糠粃氧鱗屑)而命名為玫瑰糠疹并延用至今［1］。PR的病因和發病機制至今尚未闡明，目前有病毒感染、變態反應、自身免疫、遺傳性過敏等各種假說，本文就免疫反應等方面的研究情況作一綜述。

1 遺傳特異性

PR多在春秋季節發病，有典型的臨床表現，病程自限性，極少復發［2］。Allen 等［3］發現流行病學資料顯示所觀察的PR發病者中在全球的發病率較均一，不存在明顯的地區、遺傳及種族差異。

病例對照研究發現，PR患者哮喘、濕疹等病史比例較非PR患者明顯升高。在隨后一項基于人群的研究中顯示，入組939例PR患者16%存在哮喘、花粉熱或異位性皮炎等，但與健康組對照發現:14%PR患者與12%對照組成員存在特異反應性，7%PR患者與4%對照成員存在哮喘(P=0.29)，差異無顯著性。不支持遺傳特異性體質與PR發病的關系。

2 免疫反應

2.1 自身免疫反應性:Burch等提出自身免疫病因學說，認為PR發病機制可能是微生物感染后，郎格漢斯細胞(Langerhans cells，LC)將抗原遞呈使淋巴細胞致敏，致敏淋巴細胞再次接觸抗原即釋放一系列淋巴因子(如巨噬細胞活化因子、白介素 －2、3、4、5、淋巴毒素、轉移因子、皮膚反應因子、干擾素－γ等)，吸引炎癥細胞，引起遲發型變態反應;同時產生CD8+效應T細胞直接攻擊抗原，從而導致皮膚炎癥反應。

Hosokawa報道28%PR患者檢測到T淋巴細胞毒性抗體，這種自身抗體廣泛存在于系統性紅斑狼瘡患者;同時 Durusoy等［4］報道一例白塞氏病患者伴發PR，支持PR發病與自身免疫有關;一項病例對照研究［5］(18例PR患者與18例健康對照)發現5例(27.8%)患者存在自身抗核抗體，對照組中未發現陽性患者，差異具有統計學意義(P=0.045)，但研究病例樣本較小，結論需大樣本研究進一步支持。

2.2 細胞免疫學:自Gibert命名PR的150年間，人們一直認為其病因與感染相關:全身癥狀、臨床特征，病程發展較為固定，多數患者發病后免疫(不再復發)，具有明顯高發病季節，紅細胞沉降率明顯升高，以上特點均有力的支持感染性病因;而季節變化特點、患者社會與經濟條件較差、與呼吸道感染之間存在明確聯系，甚至存在與PR患者接觸后發病者等一系列情形也更支持PR由感染所致［6］。尤其在病毒感染方面更是做了大量研究，但最終均未獲得確鑿證據，這使得病毒感染病因的假說受到巨大挑戰。Setsuya等的研究表明細胞免疫反應參與本病的發生，PR患者皮膚內浸潤的細胞主要為輔助/誘導T淋巴細胞，表皮、真皮乳頭內朗格漢斯細胞明顯增多，角質形成細胞內出現HLADR抗原的表達。妊娠和骨髓移植后PR多發也支持了這一假說。皮損內血管內皮細胞粘附分子 －1(VCAM－1)和細胞間粘附分子－1(ICAM－1)高表達，提示細胞免疫反應參與發病。

2.2.1 朗格漢斯細胞(Lc)與 PR:Aiba 等［7－8］對 PR患者的皮損標本進行了組織病理和免疫組化研究，發現皮損部位發生了一些特異性組織病理改變:表皮內局部細胞間水腫，單核細胞向表皮內浸潤并呈局灶性聚集，真皮淺層血管周圍淋巴細胞浸潤。多數血管周圍浸潤的淋巴細胞為CD4、CD5、CD8、HLA－DR陽性細胞，親表皮細胞主要為Th或Ts細胞，由此推斷PR患者的表皮損傷與細胞免疫反應有關。免疫組化研究發現血管周圍抗HLA－DR抗體和抗T細胞抗體的淋巴細胞浸潤。除Lc外，OKT6抗原在表皮內樹枝狀細胞和表皮內浸潤細胞上也有表達，說明Lc的局部分布與免疫有關，并在疾病的發生發展中起重要的作用。于波等［9］應用免疫組化法觀察PR患者皮損中Lc的變化，發現在表皮和真皮中Lc明顯增多，可能為表皮中Lc攝取抗原后在IL－2、TNF－＆等細胞因子的作用下攜帶抗原從表皮移行至真皮，在經真皮淋巴管到達局部淋巴結。同時研究中還發現PR患者的皮損中Lc樹突明顯增多增長，說明Lc受抗原刺激而活化。Lc是皮膚主要抗原遞呈細胞，它參與抗原攝取、加工、遞呈，介導遲發型變態反應的發生。Lc在攝取、加工、遞呈抗原的過程中自身也受到不同程度的傷害，其原因推測可能是Lc在吞噬抗原后表達抗原性，被CD8+T細胞當作靶細胞殺傷所致。而PR患者真皮中浸潤的淋巴細胞大部分表達CD45RO而CD45RA無表達，即可說明在PR患者皮損真皮中浸潤的淋巴細胞主要為記憶性T細胞，證實細胞免疫在PR發病中可能起主要作用，而體液免疫不起主要作用。

2.2.2 CD4+/CD8+比值的變化與PR:PR患者T淋巴細胞亞群變化的研究也有一些學者進行了大量工作。Sugiura等［10］在PR患者恢復期的皮損中觀察到，CD4+/CD8+浸潤細胞的比例明顯降低，認為這與恢復期PR患者的免疫抑制功能得到提高有關。Aiba等［11］運用流式細胞術(FCM)分析PR患者皮損中的淋巴細胞時發現32－88%是Leu－La+(CD5+)細胞，70－90%是Leu－2a+(CD8+)細胞，10－14%是Leu－3a+(CD4+)，70－90%是HLA－DR+細胞。孫曉杰等［12］檢測PR患者急性期和恢復期外周血T淋巴細胞亞群的變化，發現PR患者外周血CD8+T細胞比例在急性期升高，明顯高于恢復期，CD4+/CD8+比值顯著降低，CD4+T細胞比例急性期與恢復期變化不大。這一結果說明PR患者急性期免疫細胞間的正常比例發生了變化，出現了機體免疫系統的失衡。

2.2.3 HLA－DR+細胞與PR:許多研究表明PR患者中HLA－DR陽性細胞明顯增多，HLA抗原在免疫系統中是一類關鍵分子，HLA抗原的異常表達受各種調節因素的影響。Aiba等運用免疫過氧化物酶法進行研究發現，10名PR患者中有9名表皮細胞間存在HLA－DR抗原，而這一特征也被免疫電鏡所證實。表皮角元細胞上有HLA－DR抗原表達，提示皮損部位表皮內存在細胞免疫反應。Yoshike T等采用雙色熒光素活性細胞分析法研究PR患者和帶狀皰疹患者中HLA－DR抗原在外周血T淋巴細胞亞群的表達時發現HLA－DR抗原明顯表達于外周血T淋巴細胞CD3+表面，與正常對照組相比差異具有統計學意義(P＜0.05)，T淋巴細胞亞群中HLA－DR優先表達于CD4+細胞表面，與正常對照組相比差異具有統計學意義(P＜0.05)，而HLA－DR抗原在PR患者恢復期降至正常水平。HLA－DR屬于HLA－Ⅱ類分子，表達于免疫細胞表面如巨噬細胞，樹突狀細胞，成熟的B細胞等。還表達于激活的T淋巴細胞及激活的單核細胞表面，起到遞呈抗原參與免疫調節的作用。

2.2.4 細胞因子與PR:T淋巴細胞根據其免疫表型與功能的不同分為CD4+輔助性T細胞(Th)與CD8+細胞毒性T細胞(Tc)。Th細胞又可分為Th1細胞和 Th2細胞。Th1細胞產生IL－2、IL－12、IFN－r等Th1類細胞因子，與細胞免疫有關;Th2細胞產生IL－4、IL－5、IL－6、IL－9、IL－10、IL－13等Th2類細胞因子，與體液免疫有關。有學者在細胞因子方面采用ELISA方法測定PR患者血清中IL－4和IL－12水平，指出IL－4水平較正常對照顯著降低，IL－12水平較正常顯著增高說明PR患者體內Th1亞群的細胞因子高表達，而調節Th2亞群的細胞因子則出現低表達，說明PR患者體內存在Th1細胞和Th2細胞免疫應答水平的失衡。但劉亞玲等［13］測定PR患者在不同時期血清中IL－2、IL－10、IFN－γ水平并與正常人對照，發現PR患者患病不同時期存在細胞因子分泌異常。病程≦4周時IL－2、IL－10水平降低，病程﹥4周時IL－2水平更低，IL－10水平趨于恢復。說明PR患者Th1細胞和Th2細胞免疫應答水平均受到抑制。兩種結果的差異可能與不同細胞因子的相互調節機制不同或實驗誤差及小樣本量等因素相關。胡玉賢等［14］研究發現VCAM－1在玫瑰糠疹患者皮損及皮損周圍毛細血管中高表達，這可能與上調血管內皮細胞的細胞因子如 IFN －r，TNF－＆，IL－1，IL－3等相關，說明細胞免疫反應可能參與發病。

［1］Drago F，Broccolo F，Rebora A.Pityriasis rosea:an update with a critical appraisal of its possible herpesviral etiology［J］.Am Acad Dermatol，2009，61(2):303 －318.

［2］Sharma L，Srivastava K.Clinicoepidemiological study of pityriasis rosea［J］.Indian Dermatol Venereol Leprol，2008，74:647－649.

［3］Bjornberg AA，Tegner E.Pityriasis rosea.In:Freedberg IM，Eisen AZ Wolff K，Auster KF，Goldsmith LA，Katz SI，editors.Fitzpatrick ＇s dermatology in general medicine［M］.New York:McGraw Hill，2003.445 －450.

［4］Durusoy C，Alpsoy E，Yilmaz E.Pityriasis rosea in a patient with Behcet’s disease treated with interferon alpha 2A［J］.Dermatol，1999，26:225 －228.

［5］Chuh AAT.A prospective case control study of auto－immune markers in patients with pityriasis rosea［J］.Clin Exp Dermatol，2003，28:449 －450.

［6］Drago F，Broccolo F，Rebora A.Pityriasis rosea:an update with a critical appraisal of its possible herpesviral etiology［J］.Am Acad Dermatol，2009，61(2):303 －318.

［7］Aiba S.Immunohistologic studies in pityriasis rosea.Evidence for celluler immune reaction in the lisional epidermis［J］.Arch Dermatol，1998，121:761 －765.

［8］廖家，吳昌輝.玫瑰糠疹免疫病因學研究新進展［J］.嶺南皮膚性病科雜志，2008，15(1):52 －54.

［9］于波，程濱珠，鐘綺麗，等.玫瑰糠疹皮損中朗格罕細胞的超微結構［J］.復旦學報(醫學版)，2006，33(1):110 －112.

［10］Sugiura H ，Miyauchi H，Vehara M.Evolutionary changes of immunohistoiogical characteristics of secondary lesions in pityriasis rosea［J］.Arch dermatol Res，1988，280(7):405－410.

［11］Aiba S，Tagami H.Invitro propagation of tissue－infiltrating Lymphoid cells from lesional skin by culture in L－2 containing medium［J］.Acta Derm venereol，1986，66(5):391－397.

［12］孫曉杰，郭英軍，劉文力，等.玫瑰糠疹患者T細胞亞群檢測及意義探討［J］.中國中西醫結合皮膚性病學雜志，2003，2(2):87 －88.

［13］劉亞玲，四榮聯.玫瑰糠疹患者血清中IL－2、IL－10和IFN－r水平的研究［J］.河北醫科大學學報，2009，30(9):923－925.

［14］胡玉賢，王愛學，李玉平，等.玫瑰糠疹皮損血管細胞黏附分子－1的檢測［J］.中國皮膚性病學雜志，2007，21(7):395－396.

［15］Drago F，Rebora A.Treatments for Pityriasis Rosea［J］.Skin Therapy Lett，2009，14(3):6－7.