2013年5-7月FDA批準新藥概況

2013年5月，FDA批出4個新分子實體藥品（表1），分別是治療慢性阻塞性肺病藥品Breo Ellipta（糠酸氟替卡松+三氟甲磺酸維蘭特羅）、治療前列腺癌藥品Xofigo（氯化鐳-223）、治療黑色素瘤藥品Tafinlar（達帕菲尼）和Mekinist（曲美替尼）。

表1 2013年5月FDA批準新藥

Breo Ellipta為吸入型糖皮質激素糠酸氟替卡松和長效β2受體激動劑三氟甲磺酸維蘭特羅的復方藥物，用于包括慢性支氣管炎和/或肺氣腫在內的慢性阻塞性肺病（COPD）患者氣流阻塞的長期維持治療，還被批準用于減少患者的慢性阻塞性肺病發作。COPD是一種具有氣流受限特征的可以預防和治療的肺部疾病，其氣流受限不完全可逆、呈進行性發展，可隨時間的推移而惡化。Breo Ellipta可通過減輕慢性阻塞性肺病患者肺部的炎癥，以及松弛肺氣道周圍的肌肉來增加氣流及減少疾病的發作。Breo Ellipta為每日吸入1次，由葛蘭素史克與總部位于舊金山的治療先鋒公司（Theravance）聯合開發。Breo Ellipta在獲批時其標簽內容中有一項黑框警告，提示長效β2腎上腺素受體激動劑能增加哮喘有關的死亡風險。這款藥物對哮喘患者的安全性和有效性還沒得到確認，所以沒被批準用于哮喘的治療。FDA在批準Breo Ellipta時附帶一項患者用藥指南，內容包含該藥物的使用說明和用藥后的潛在風險信息。Breo Ellipta不能作為一種急救措施用于治療突然的呼吸困難（急性支氣管痙攣），也不建議用于18歲以下患者。

Xofigo的活性成分為二氯化鐳-223，半衰期11.4 d，鐳-223是一種放射性同位素，能夠釋放出α粒子，鐳離子與鈣離子具有相似的性質，其能模擬鈣與骨中礦物質結合直接釋放輻射至骨腫瘤，α發射體的高線性能量轉移（80 keV/微米）可使在臨近細胞中雙鏈DNA的高頻斷裂，從而殺死癌細胞，最終導致對骨轉移的抗腫瘤作用，所以對有癥狀性晚期轉移至骨但未轉移至其他器官的前列腺癌患者是有效的。來自二氯化鐳-223的α粒子范圍小于100 μm（小于10個細胞直徑）限制對周圍正常組織損傷。Xofigo是在FDA優先審評程序下獲得快速審評，提前3個月被批準。Xofigo為靜脈注射使用，小瓶濃度為1 000 kBq/ml，6 ml/瓶。Xofigo的給藥方案是推薦劑量為50 kBq/kg體重，給予 4周間隔共6次注射。Xofigo是2012年以來FDA批準的第二個抗前列腺癌藥物，2012年8月Xtandi（恩雜魯胺）被批準用于治療曾被化療藥物多西紫杉醇治療過后復發或擴散的患者。Xofigo有骨髓抑制的警告，使用中最常見的異常是貧血、淋巴細胞減少、白細胞減少、血小板減少和中性粒細胞減少。

Tafinlar為B-Raf抑制劑，Mekinist為MEK抑制劑，都被批準適用于晚期轉移或不能切除的黑色素瘤、腫瘤表達B-Raf V600E有基因突變患者的治療。B-Raf作為一種原癌基因編碼絲/蘇氨酸特異性激酶，是Ras-Raf-MEK-ERK-MAPK通路重要的轉導因子，參與調控細胞的生長、分化和凋亡等。絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）信號通路在細胞生長調節中起關鍵作用，在多種癌癥中該信號通路活性增強，所以MEKs（MAPK/ERK細胞外信號調節激酶）就是抗癌藥開發的熱門靶點。黑色素瘤是皮膚病領先的致死原因，約半數黑色素瘤產生在皮膚有BRAF基因突變。Tafinlar和Mekinist被批準可作為單藥治療，也可作為聯合治療。Tafinlar和Mekinist是過去兩年中FDA已批準為治療轉移黑色素瘤的第3和第4個藥物。2011年Zelboraf （威羅菲尼）和Yervoy （易普利姆瑪）被批準為治療轉移或不能手術切除的黑色素瘤。FDA同時批準一種遺傳檢驗被稱為THxID BRAF檢驗盒，這個診斷測試盒將有助于確定患者的黑色素瘤細胞在 B-Raf基因中是否有V600E或V600K突變， FDA批準THxID BRAF檢驗盒的根據來自批準Tafinlar和Mekinist的支持臨床研究數據。生育齡婦女使用Tafinlar和Mekinist會帶來致胎兒危害可能，男性和婦女使用Tafinlar和Mekinist可能導致生育能力受損。

Tafinlar不適用于有野生型B-Raf黑色素瘤患者的治療，推薦劑量是150 mg，口服每天2次，餐前至少1 h或餐后至少2小時服用。服用時不要打開，壓碎或破壞膠囊。接受Tafinlar患者最常見副作用還包括皮膚癌風險增高（皮膚鱗狀細胞癌）、發熱可能并發低血壓、嚴重的寒顫、脫水、腎衰和高血糖。

Mekinist不適用于治療以前曾接受B-Raf抑制劑治療的患者，推薦劑量是2 mg，口服每天1次，餐前至少1 h或餐后至少2 h服用。接受Mekinist患者最常見副作用還包括心衰、肺炎癥、皮膚感染和視力喪失。

2013年6月，FDA未批出新分子實體藥品。7月，FDA批出1個新分子實體藥品（表2），為抗癌藥品Gilotrif（阿法替尼）。

表2 2013年7月FDA批準新藥

Gilotrif獲“優先審評”，是一種酪氨酸激酶抑制劑，能阻斷促進癌細胞發展的蛋白，被批準用于腫瘤表達EGFR外顯子19缺失或外顯子21（L858R）取代基因突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療，一種稱作Therascreen EGFR RGQ PCR Kit的試劑盒也一同被批準，用于檢測確定患者的肺癌細胞是否有EGFR的基因突變。Gilotrif的推薦劑量為40 mg，口服每日1次，患者在進餐前至少1 h或餐后2 h服用。Gilotrif是2013年繼Tarceva（厄洛替尼）后第2個被批準對腫瘤有EGFR外顯子19缺失或外顯子21 L858R取代突變的轉移NSCLC患者的藥物。在一項納入345例EGFR突變性轉移性NSCLC患者的臨床研究中，明確了Gilotrif的安全性和有效性。將受試者隨機分組，給予Gilotrif或不超過6個周期的培美曲塞加順鉑治療。結果顯示，接受Gilotrif治療者的無進展生存期較接受化療者延長了4.2個月，兩組總生存期未見統計學差異。Gilotrif的常見副作用包括腹瀉、皮疹相似于痤瘡、干皮膚、瘙癢、口腔炎癥、甲溝炎、食欲減低、體重減輕、膀胱炎、鼻出血、流鼻涕、發熱、角膜炎和低鉀血癥。嚴重副作用包括腹瀉可能導致腎衰和嚴重脫水，嚴重皮疹、間質性肺病和肝臟毒性。阿法替尼是繼吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼（中國）后第4個EGFR抑制劑，由于該藥能抑制HER2，目前還在進行治療乳腺癌的臨床試驗。