骨骼肌纖維類型轉(zhuǎn)換的分子信號機(jī)制

張 凱，高 原，蘇艷紅

骨骼肌是人體運動的動力系統(tǒng)，其性能對人體的運動能力具有至關(guān)重要的作用。不同的骨骼肌纖維類型在收縮力量、收縮速度以及抗疲勞能力等方面也會有明顯差異。根據(jù)其收縮特性的不同，一般可分為快肌和慢肌兩種類型，這種分類在一定程度上取決于不同類型肌球蛋白重鏈(Myosin heavy chain，MHC)的基因表達(dá)。成年哺乳動物骨骼肌有MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱa、MHC-Ⅱb、MHC-Ⅱx四種肌球蛋白重鏈異形體。由于MHC能夠被多種因素調(diào)控，因此MHC的蛋白表達(dá)具有高度的可塑性。這些影響因素包括胚胎發(fā)育、神經(jīng)支配、激素、活動或制動等[1]。不同的刺激因素會對骨骼肌的特性和組成產(chǎn)生不同的影響。但無論哪種刺激導(dǎo)致的骨骼肌纖維類型的變化，最終都會體現(xiàn)在不同MHC類型的特異性表達(dá)上，這種特異性表達(dá)受控于各種分子信號通路。

1 鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶信號通路

鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(Calcineurin,CaN)是目前所知的唯一依賴于Ca2+/鈣調(diào)素(calmodulin,CaM)的絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸。70年代末80年代初由加拿大籍華人王學(xué)荊教授、美國的Klee教授和美籍華人張槐耀教授的實驗室分別在豬腦中發(fā)現(xiàn)并純化成功，由于它結(jié)合CaM并且在動物神經(jīng)元中大量存在，Klee將其命名為Calcineurin。CaN是由催化亞基(calmodulin-binding catalytic A subunit，CnA)和調(diào)節(jié)亞基(calcium-binding regulatory B subunit，CnB)組成的異型二聚體，幾乎在所有的組織均有分布[2]。CnA作為全酶催化的核心，其活性受到CnB和CaM的激活，Ca2+通過鈣調(diào)素和CnB實現(xiàn)對CaN的調(diào)節(jié)。CnA氨基端有一個催化域，中間是CnB和CaM結(jié)合域，羧基端有一個自抑制域。無刺激狀態(tài)時自抑制域形成α螺旋封閉酶的底物結(jié)合區(qū)域，該酶處于失活狀態(tài)；在刺激因素作用下，Ca2+/CaM結(jié)合到相應(yīng)的結(jié)合位點，抑制域形狀發(fā)生改變暴露活化位點，繼而引起一系列的變構(gòu)反應(yīng)，該酶即變成激活狀態(tài)[3]。它在肌纖維類型轉(zhuǎn)變和骨骼肌肥大、心肌肥大、線粒體生物合成、氧化磷酸化、糖代謝、脂肪酸氧化、神經(jīng)元重塑等過程中都有重要作用[4]。

1.1 鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶信號通路的調(diào)節(jié)機(jī)制

鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)機(jī)制被認(rèn)為是骨骼肌纖維類型轉(zhuǎn)換的重要途徑。Chin等根據(jù)成肌細(xì)胞培養(yǎng)的研究結(jié)果提出：骨骼肌纖維類型基因表達(dá)受鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶信號通路的控制[5]。運動神經(jīng)元引發(fā)肌纖維動作電位，激發(fā)肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度持續(xù)性升高，進(jìn)而激活鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶，使活化的T細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子( nuclear factor of activated t cells, NFAT ) 去磷酸化，去磷酸化的NFAT從胞漿轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，結(jié)合到相應(yīng)的核苷酸識別序列，引發(fā)目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄[6]。快慢肌各自所受的神經(jīng)支配不同：在慢肌纖維中，神經(jīng)沖動引起細(xì)胞質(zhì)中鈣離子長期持續(xù)的低振幅變化，這種變化能夠激活CaN，使NFAT去磷酸化入核，調(diào)節(jié)慢肌纖維基因的表達(dá)；在快肌纖維中，神經(jīng)沖動引起細(xì)胞質(zhì)中鈣離子短期持續(xù)的高振幅變化，這種變化不足以使CaN處于激活狀態(tài)，也就不能使NFAT去磷酸化入核，失去對快肌纖維基因表達(dá)的調(diào)控。Chin等發(fā)現(xiàn)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶不僅僅調(diào)控NFAT這一種轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，同時還調(diào)節(jié)其它因子，例如肌細(xì)胞提升因子-2(Myocyte Enhancer Factor-2，MEF-2)等[5]。

1.2 運動及外界刺激對鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶信號通路的影響

Serrano等通過建立大白鼠骨骼肌再生模型，運用環(huán)孢素A(CsA)和免疫抑制劑FK506來抑制CaN活性以及轉(zhuǎn)基因的方法，發(fā)現(xiàn)在比目魚肌再生過程的初期，MHC-Ⅱa表達(dá)增加，MHC-Ⅱx 和MHC-Ⅱb表達(dá)減少[7]。Delling等通過肌肉組織培養(yǎng)以及細(xì)胞轉(zhuǎn)染實驗，證明了該信號通路確實參與了骨骼肌的分化和MHC-Ⅰ的表達(dá)[8]。Parsons等通過敲除鼠鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶基因的實驗研究發(fā)現(xiàn)，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶能通過激活轉(zhuǎn)錄因子MEF-2和MyoD，影響肌球蛋白生成和骨骼肌分化，并且在建立的小鼠超負(fù)荷模型中，用CsA抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶，就能抑制或阻斷慢肌纖維的轉(zhuǎn)錄[9]。在國內(nèi)，廖八根等證明鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶參與了耐力運動骨骼肌纖維類型和大小的調(diào)控，具有肌肉特異性。但是對于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶下游的一些調(diào)節(jié)因子以及這些調(diào)節(jié)因子之間的聯(lián)系目前還不清楚，待于進(jìn)一步研究[10]。

2 肌源性調(diào)節(jié)因子信號調(diào)節(jié)通路

2.1 肌源性調(diào)節(jié)因子的結(jié)構(gòu)組成

肌源性調(diào)節(jié)因子(Myogenic regulatory factors，MRFs)屬于堿性螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子(basic Helix-Loop-Helix, bHLH)，它可以結(jié)合DNA，調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄，由MyoD、myogenin、myf5、MRF4四個蛋白組成。這四個成員都有同源性的bHLH調(diào)節(jié)序列，其中堿性區(qū)是結(jié)合DNA區(qū)，HLH是二聚體形成區(qū)[11]。MRFs可激活與生肌相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄，抑制肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)分化，在骨骼肌發(fā)生早期起到重要的調(diào)節(jié)作用[12]。同時，MRFs在成肌細(xì)胞分化中發(fā)揮重要作用，可調(diào)控收縮蛋白和調(diào)節(jié)蛋白同工型在不同時期表達(dá)，還可以促使成肌細(xì)胞向不同類型的肌纖維分化[13]。

2.2 肌源性調(diào)節(jié)因子信號調(diào)節(jié)通路的調(diào)節(jié)機(jī)制

肌源性調(diào)節(jié)因子對于肌肉表達(dá)的調(diào)控在于能夠激活肌肉特異基因的轉(zhuǎn)錄。對于含E盒(E蛋白)的肌肉特異的基因，MRFs成員首先與E12和E47結(jié)合形成異二聚體，這個二聚體結(jié)合到保守的DNA序列CANNTG(N可以是任意堿基)，也就是E盒上，形成異寡聚物復(fù)合體[14]。E盒可以在多數(shù)肌肉特異的基因調(diào)節(jié)區(qū)域內(nèi)找到。成肌細(xì)胞分化時會產(chǎn)生MEF-2；而當(dāng)外源性的MyoD或myogenin表達(dá)時，非肌肉細(xì)胞也會產(chǎn)生MEF-2[15]，MEF-2會與基因啟動子結(jié)合來調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。

2.3 運動及外界刺激對肌源性調(diào)節(jié)因子信號調(diào)節(jié)通路的影響

Walters等利用原位雜交技術(shù)檢測了6周齡大鼠 MRF4 的轉(zhuǎn)錄表達(dá)模式，結(jié)果顯示：MRF4 在不同的纖維類型中存在特異性的表達(dá)，尤其在慢肌纖維中高表達(dá)[16]。蘇艷紅等對大鼠進(jìn)行耐力訓(xùn)練后，觀測其肌球蛋白重鏈及MyoD, myogenin的表達(dá)，結(jié)果表明:耐力訓(xùn)練沒有改變MHCs蛋白表達(dá)，耐力訓(xùn)練后MHC-Ⅱx mRNA表達(dá)顯著減少；耐力訓(xùn)練使MyoD， Myogenin均顯著下降。結(jié)果說明耐力訓(xùn)練使快型MHC基因表達(dá)減少；快型MHC-Ⅱx減少可能與MyoD表達(dá)下降有關(guān)，MyoD和Myogenin可能參與MHC表達(dá)的調(diào)節(jié)[17]。廖艷萍通過對發(fā)育期大鼠進(jìn)行大強(qiáng)度離心訓(xùn)練，探討其對發(fā)育期大鼠骨骼肌纖維類型及MyoD，myogenin表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)大強(qiáng)度離心運動能使發(fā)育期大鼠骨骼肌MHC亞型之間發(fā)生轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化的方向為：MHC-Ⅱb向MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱx、MHC-Ⅱa轉(zhuǎn)化；MHC-Ⅱx向MHC-Ⅱa轉(zhuǎn)化；MHC-Ⅱx，MHC-Ⅱa共同向MHC-Ⅰ轉(zhuǎn)化[18]。這些研究結(jié)果都顯示，MRFs 家族因子對于成肌分化和肌纖維分型起到重要的調(diào)節(jié)作用。

3 鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶信號調(diào)節(jié)通路

3.1 鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶信號調(diào)節(jié)通路的結(jié)構(gòu)組成

鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶(calcium/calmodulin-dependent protein kinase, CaMK)是真核生物細(xì)胞中的胞質(zhì)溶膠蛋白，由148個氨基酸組成的單條多肽。屬于Ca2+/CaM依賴的絲蘇氨酸激酶家族, 已發(fā)現(xiàn)有四個成員 CaMk Ⅰ～Ⅳ目前研究認(rèn)為CaMKⅡ和CaMKⅣ可能參與骨骼肌纖維類型的轉(zhuǎn)換。CaMKⅡ的 α、β、γ、δ四種亞型在骨骼肌皆有表達(dá)。在細(xì)胞內(nèi)對鈣信號的傳導(dǎo)有重要的介導(dǎo)作用。

3.2 鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶信號通路的調(diào)節(jié)機(jī)制

激活后的CaMK對細(xì)胞產(chǎn)生適應(yīng)性影響的確切機(jī)制還不清楚。Passier等認(rèn)為當(dāng)機(jī)體持續(xù)處于低能量負(fù)荷的耐力運動時，骨骼肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度不斷升高，CaMK信號被活化，解除組蛋白去乙酰基轉(zhuǎn)移酶對MEF-2的抑制作用而激活MEF-2，從而誘導(dǎo)慢肌纖維的表達(dá)。然而骨骼肌并不表達(dá)內(nèi)源性 CaMKⅣ，因此它可能不參與生理性骨骼肌表型的調(diào)控[19]。Kao等的研究發(fā)現(xiàn)，在心肌細(xì)胞中，CaMKⅣ在256-498氨基酸殘基上磷酸化HDACS，并從MEF2結(jié)合位點上解離開，暴露出與其它蛋白結(jié)合的位點，移位進(jìn)入了細(xì)胞質(zhì)，這一過程通過一種CRM1機(jī)制來實現(xiàn)[20]。

3.3 運動及外界刺激對鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶信號通路的影響

Flück等研究發(fā)現(xiàn)，輪跑運動引起大鼠股外側(cè)肌內(nèi)CaMKII活性升高[21]。Rose等的一項實驗通過對正常健康人不同強(qiáng)度自行車運動測試，觀察運動時骨骼肌中CaMKII的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)運動時間和強(qiáng)度非常影響CaMKII的活性，在運動1分鐘內(nèi)，CaMKII活性升高迅速，并隨運動時間增加持續(xù)升高，而運動強(qiáng)度的改變使它的活性升高更快[22]。Smith等發(fā)現(xiàn)一次急性大強(qiáng)度游泳運動后，檢測到運動后6小時MEF2A顯著增加，最終導(dǎo)致運動后24小時GLUT4 mRNA和蛋白水平較對照組顯著增加，而在運動后即刻檢測到CaMKⅣ和CaMKⅣ活性升高，提示CaMK具有增加MEF-2轉(zhuǎn)錄活性效應(yīng)[23]。

Xiaodong等研究顯示，通過趾短屈肌細(xì)胞培養(yǎng)試驗，在肌肉表型的轉(zhuǎn)變中，CaMKⅣ活性似乎沒有發(fā)生改變[24]。Akimoto等對小鼠進(jìn)行4周的自由輪跑試驗后，在CaMKⅣ基因切除小鼠骨骼肌中沒有檢測到CaMKⅣ蛋白活性，因此該作者認(rèn)為CaMKⅣ不是維持慢肌纖維表型和MHC-Ⅱb向MHC-Ⅱa轉(zhuǎn)換所必需的[25]。

4 細(xì)胞分裂素活化蛋白激酶調(diào)節(jié)通路

4.1 細(xì)胞分裂素活化蛋白激酶通路的結(jié)構(gòu)組成

細(xì)胞分裂素活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)是細(xì)胞內(nèi)的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。通常情況下MAPK位于胞漿中，當(dāng)它受到刺激磷酸化后而被激活，活化的 MAPK入核激活相應(yīng)靶基因。MAPK家族，在骨骼肌至少有四個家族成員：ERK1/2、JNK、p38MAPK和ERK5，是與細(xì)胞生長、分化、肥大、凋亡等相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的關(guān)鍵物質(zhì)[26]。

4.2 細(xì)胞分裂素活化蛋白激酶通路的調(diào)節(jié)機(jī)制及運動適應(yīng)

ERK包括兩個高度同源的亞類ERK1和ERK2，ERK1和ERK2分別是44kD和42kD的蛋白質(zhì)，其同源性約為85%，結(jié)合底物的核心區(qū)同源性更高[27]。多種胞外刺激可經(jīng)G蛋白受體、生長因子受體和酪氨酸蛋白激酶受體，經(jīng)Raf-MEK-ERK級聯(lián)信號激活ERK，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子和一些激酶活性，促進(jìn)細(xì)胞增殖、蛋白質(zhì)合成[28]。研究表明大強(qiáng)度耐力運動和力量練習(xí)可激活 ERK1/2、JNK、p38MAPK[29]。

Roth等研究表明，MAPK通路中的 Ras-Raf-MEK1/2-ERK1/2信號通路可以上調(diào)慢型纖維 MHC的表達(dá)，同時抑制快肌亞型[30]。 Higginson等大鼠骨骼肌實驗研究顯示，用U0126阻斷 ERK1/2 ，骨骼肌細(xì)胞MHC-Ⅰ下調(diào)，MHC-Ⅱx和MHC-Ⅱb上調(diào)。張雪等[31]對大鼠分別進(jìn)行耐力訓(xùn)練和急性訓(xùn)練發(fā)現(xiàn)，耐力訓(xùn)練和急性運動均可激活 ERK1/2信號通路，但兩者之間 ERK1/2mRNA表達(dá)沒有顯著性差異，ERK1/2基因表達(dá)不受運動強(qiáng)度影響[29]。

但Shi等研究則顯示在比目魚肌中過表達(dá) ERK則上調(diào)MHC-Ⅱx和MHC-Ⅱb的表達(dá)[32]。以上不同結(jié)果可能由于不同骨骼肌中p38MAPK磷酸化狀態(tài)不同所致。對MAPK所參與調(diào)節(jié)肌纖維類型轉(zhuǎn)換的信號傳導(dǎo)途徑不是很明確，且有關(guān)運動誘導(dǎo)的MAPK信號通路研究還很少，有待進(jìn)一步研究。

5 對各信號通路之間可能存在的聯(lián)系的探討

通過對以上各分子信號通路的結(jié)構(gòu)組成和調(diào)節(jié)機(jī)制的分析，不難發(fā)現(xiàn)：MEF-2在運動骨骼肌纖維類型轉(zhuǎn)換過程中起到了至關(guān)重要的作用。運動等外界刺激因素通過調(diào)節(jié)各信號通路來實現(xiàn)對骨骼肌纖維類型的調(diào)控。MEF-2幾乎存在于每個信號通路中，并且位于各調(diào)節(jié)通路的下游位置，它可以激活下游很多重要的結(jié)構(gòu)蛋白。Wu Hai等在帶有MEF-2傳感器且超表達(dá)CaN的雜合子轉(zhuǎn)基因小鼠的骨骼肌中發(fā)現(xiàn)，MEF-2活性可以被CaN顯著激活[33]。而且MEF-2和CaN信號通路同時激活可以上調(diào)如肌紅蛋白、肌球蛋白重鏈和慢型肌鈣蛋白等特異基因的表達(dá)[34]。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)可以推測HDAC/MEF-2與CaN信號通路間存在一定的相互作用關(guān)系。在MRFs信號調(diào)節(jié)通路中可看出：MEF-2作為其中的一個中間因子，在調(diào)控骨骼肌纖維類型轉(zhuǎn)換的調(diào)控中起到了重要作用。同樣在CaMK信號調(diào)節(jié)通路中也是通過激活MEF-2后，從而調(diào)節(jié)骨骼肌纖維類型的表達(dá)。Lin J等利用快慢型肌纖維特異的啟動子，在培養(yǎng)的骨骼肌細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)PGC-1與MEF-2蛋白協(xié)同激活慢肌纖維相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄并能夠作為CaN信號通路的靶基因發(fā)揮作用[35]。但MEF-2調(diào)節(jié)其下游結(jié)構(gòu)蛋白的具體機(jī)制還不清楚，有待于更深層次的研究。

6 小結(jié)

骨骼肌作為人體運動的動力系統(tǒng)，其性能對人體運動能力的重要作用已眾所周知。各種外界條件誘導(dǎo)的骨骼肌纖維類型轉(zhuǎn)換研究日趨成熟。但調(diào)控骨骼肌纖維表型的各個信號調(diào)節(jié)通路間的具體聯(lián)系尚不清楚。MEF-2作為各信號通路調(diào)控骨骼肌纖維類型轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵因子，在各信號通路中的具體功能與機(jī)制，還有待進(jìn)一步研究。相信隨著研究的不斷深入，將會為運動誘導(dǎo)的骨骼肌纖維類型轉(zhuǎn)換的研究打開一個新視野。

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