前列腺癌早期診斷新進展

胡夢博 姜昊文 丁強

（復旦大學附屬華山醫院泌尿外科 上海 200041）

1 背景

前列腺癌，在部分地區已成為男性死亡率第二位的腫瘤[1]，是威脅男性最大的健康問題之一。在歐洲，前列腺癌的患病率在男性中高達21.4%，超越肺癌與結直腸癌[2]。在美國，2009年有192000人被診斷為前列腺癌，27000人死于前列腺癌[3]。自1985年來，大多數國家乃至前列腺癌低發國家，因前列腺癌而死亡的人數都在不斷增加[4]。我國前列腺癌發病率雖低于歐美國家，但隨著人口老齡化以及飲食結構的改變，近年來日趨增高。另外需要關注的是，我國前列腺癌病死率高于歐美國家，早期診斷率低是主要原因。早期診斷前列腺癌是目前降低我國前列腺癌病死率最為有效的措施。

2013年歐洲泌尿外科學會(European Association of Urology, EAU）和美國泌尿外科學會(American Urological Association, AUA）分別更新了前列腺癌早期診斷指南。指南在總結大規模流行病學研究的基礎上，為公眾和臨床醫生提供了關于前列腺癌早期診斷的最新、最全面、最權威的信息，本文將就指南相關信息進行介紹和解讀，并闡述PCA3、風險計算器、基因檢測等前列腺癌早期診斷的新方法。

2 前列腺癌早期診斷新進展

前列腺癌的早期診斷強調以個體為目標，由醫生或患者自己提出，旨在通過對無癥狀并擁有潛在前列腺風險的人群進行篩查試驗，早期發現前列腺癌，預防局部進展或轉移性前列腺癌，降低前列腺癌病死率并提高生活質量[5]。

澳大利亞Tyrol地區的一項非隨機篩查項目發現，篩查和早期診斷可以降低33%的前列腺癌病死率[6]。除此之外，一項加拿大的研究也發現，積極進行前列腺癌篩查的人群死亡率相對較低[7]。2009年公布的歐洲前列腺癌隨機篩查(ERSPC）研究和美國前列腺癌、肺癌、結腸癌和卵巢癌篩查研究(PLCO）的初步結果顯示，ERSPC研究納入了7個國家162 243名55～69歲的男性，統計結果發現，與不進行常規前列腺特異性抗原（PSA）篩查的對照組相比，每4年1次的前列腺癌PSA篩查可使前列腺癌特異性死亡率降低20%，但存在過度診斷的風險[8]。然而，PLCO研究并未顯示篩查能降低前列腺癌死亡率[9]。基于這兩項研究結果，大多數的泌尿外科學會認為，廣泛進行前列腺癌的大規模篩查是不適當的，但是，對充分告知的人群進行早期診斷(機會性篩查）是必要的。

2.1 2013歐洲泌尿外科學會指南

2013年歐洲泌尿外科學會指南中，關于前列腺癌的早期診斷專家組[10]提出的建議為：應在40～45歲的人群中獲取血清PSA基線值，并根據該基線水平確定檢查間隔(證據級別：B）[10]。對基礎PSA≤1 ng/ml的人群，PSA檢查間隔設定為8年是適當的[11]。不建議＞75歲的人群進行PSA檢測，因為對該人群早期診斷不能提供任何臨床獲益[12]。

2.2 美國泌尿外科學會指南（2013年）

2013年美國泌尿外科學會指南中，關于前列腺癌的早期診斷指南中提出的建議[13]如下：①40歲以下男性不推薦常規進行PSA篩查（證據級別：C）。此年齡范圍人群前列腺癌檢出率低，沒有證據表明篩查獲益，改組人群風險較其他年齡組相當。②40～54歲男性不推薦前列腺癌一般風險人群行常規PSA篩查（證據級別：C）。③55～69歲男性PSA篩查應權衡獲益和風險，獲益為每篩查10年降低千分之一的人群前列腺癌死亡率，風險為前列腺癌篩查和治療的已知潛在風險。據此，建議行PSA篩查，同時需要考慮患者的價值觀和意愿。該人群為篩查獲益最大人群（證據級別：B）。④為減少檢查的危害，對有意愿的人群行PSA檢查間隔應至少為2年。和每年進行檢查相比，每兩年1次的檢查既可以保證最大的獲益，也降低了過度檢查和假陽性的風險。此外，再次檢查的間隔時間應根據PSA基線水平個體化決定（證據級別：C）。⑤70歲以上和生存期少于10～15年的男性不建議常規篩查PSA，部分大于70歲但身體健康狀況良好的人群可能從篩查中獲益（證據級別：C）。

3 前列腺癌早期診斷常用方法

《中國泌尿外科疾病診療指南2011版》指出：直腸指檢聯合PSA檢查是目前公認的早期發現前列腺癌最佳的初篩方法。最初可疑的前列腺癌通常由直腸指檢或血清前列腺特異性抗原檢查后，再決定是否進行前列腺活檢進行確診。

3.1 直腸指檢

直腸指檢(digital rectal examination, DRE）是前列腺癌早期診斷的重要手段。由于大多數前列腺癌起源于前列腺外周帶，DRE對前列腺癌的早期診斷和分期都有重要價值。在18%的前列腺癌患者中，前列腺癌可由DRE陽性直接發現[14]。而將PSA＜2 ng/ml結合DRE可疑陽性對前列腺癌的陽性預測值可達到5.0%～30.0%[15]。

3.2 前列腺癌特異抗原

前列腺癌特異抗原(Prostate Specific Antigen, PSA）檢測具有很高的前列腺癌陽性預測率，其作為獨立變量相對于DRE和經直腸前列腺超聲具有更大的診斷價值，可根據血清總PSA(total PSA, tPSA）、游離PSA（free PSA，fPSA）、PSA密度(PSA density，PSAD）、PSA速率(PSA velocity，PSAV）對前列腺癌進行綜合判斷和隨訪。PSA值會受到年齡、前列腺體積、前列腺炎、DRE、部分藥物等的影響。同時，由于前列腺癌進展緩慢并且在中老年中發病率較高，PSA的高靈敏度可能帶來過度診斷和過度治療的風險，更需要我國的流行病學特征，設定合理的臨界值，對早期診斷指標和治療時機做出合理的判斷和決策。

目前國內外較一致的觀點是，tPSA＞4.0 ng/ml為異常。對初次PSA異常者建議復查。多數研究表明，fPSA是提高tPSA水平處于灰區的前列腺癌檢出率的有效方法。當血清tPSA介于4～10 ng/ml時，fPSA水平與前列腺癌的發生率呈負相關。國內推薦fPSA/tPSA＞0.16為正常參考值。PSAD有助于區分前列腺增生和前列腺癌造成的PSA升高，PSAD正常值＜0.15。PSAV的正常值為＜0.75 ng/ml/年。前列腺癌的PSAV顯著高于前列腺增生的患者和正常人，PSAV比較適用于PSA值較低的年輕患者[16]。

3.3 經直腸前列腺超聲(transrectal ultrasonography,TRUS）

前列腺癌在經直腸前列腺超聲(transrectal ultrasonography, TRUS）上的典型征象是外周帶的低回聲結節，并可以初步判斷腫瘤的體積大小。但TRUS對前列腺癌診斷特異性較低，且很多前列腺腫瘤表現為等回聲，超聲顯示為陰性。目前TRUS的主要作用是引導進行前列腺的系統性穿刺活檢。

4 前列腺癌早期診斷新方法

4.1 前列腺癌基因3(PCA3）

PCA3是一種新型生物標記，經過前列腺按摩后可在尿沉渣中檢測出，是目前已知前列腺癌最具特異性的腫瘤標志物之一，在至少95.0%的原發性前列腺癌或前列腺癌轉移灶中有過表達，在人體內其表達局限于前列腺組織。PCA3是非編碼信使核糖核酸片段，量化PCA3的水平，然后標準化到PSA前列腺信使RNA，以得到PCA3評分。PCA3評分在檢測前列腺癌方面優于PSA和fPSA，在活檢陽性的患者中PCA3的預測效果更好[17-18]。另外，PCA3信使RNA在體液白細胞上沒有表達，不受炎癥影響，其特異性明顯優于PSA和人端粒末端轉移酶反轉錄酶(human telomerase revere transcriptase,hTERT）。PCA3可以和PSA聯合使用以提高診斷效能，現在較一致的觀點是，可使用PCA3檢測判斷初次活檢陰性患者再次活檢的必要性[19]。

4.2 風險計算器

前列腺癌的風險和年齡的增加、種族、家族史等直接相關。到目前為止，PSA仍是單獨診斷前列腺癌的最重要指標，故臨床上亟需引入多變量的臨床風險預測工具以提高PSA篩查的準確性。常用的風險計算器包括PCPT、ERSPC、Sunnybrook等。PCPT風險計算器整合PSA、PSAV、DRE、年齡、種族、穿刺活檢、前列腺癌家族史等參數，預測前列腺癌優于單純PSA檢查，并能有效區分低級別和高級別的前列腺癌[20]。ERSPC風險計算器包含了AUA癥狀評分、PSA、TRUS和DRE，可以用來判斷前列腺癌的情況[21]。Sunnybrook風險計算器包括PSA、fPSA、年齡、種族、家族史、國際前列腺癥狀評分和DRE，可用來預測前列腺癌的風險[22]。

4.3 基因檢測

單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphisms,SNPs）主要指在基因組水平上由單個核苷酸的變異所引起的DNA序列多態性，是人類可遺傳變異中最常見的一種，占已知多態性90.0%以上，并可用連鎖不平衡原理來發現和解釋SNPs與疾病之間的相關性。全基因組關聯研究(genome wide association studies, GWAS）是指在全基因組層面上，開展多中心、大樣本、反復驗證的基因與疾病的關聯研究，是通過對大規模的群體DNA樣本進行全基因組高密度遺傳標記(如SNP或CNV等）進行分型，從而尋找與復雜疾病相關的遺傳因素研究方法。目前，在世界的不同人群中，GWAS研究已經揭示了超過30個易感位點與前列腺癌的發生有關。有研究發現，前列腺癌的易感基因有很強的累加效應，人群中高位易感基因數目越多，患前列腺癌的危險也越高。與無易感基因的人相比較，攜帶高危易感基因≥4個者患病OR=4.47，攜帶高危易感基因5個以上且有家族史者患病OR=9.46[23]。在我國，一項基于上海的病例對照研究中利用17個原先在歐洲人群中驗證的易感位點，結果顯示：8q24的rs1016343和rsl0090154這兩個位點與中國上海人群的前列腺癌關聯最強[24]。復旦大學附屬華山醫院泌尿外科推出iGene檢測，面向充分知情同意的對健康有主動訴求的患者或健康人，通過易感基因檢測，全面評估前列腺癌、肺癌、肝癌、胃癌等11種中國男性常見癌癥的患病風險，指導個體化癌癥篩查，真正做到早發現、早預防、早診斷、早治療。

前列腺癌的早期診斷有助于降低前列腺癌的死亡率，提高患者的生存質量，有重要的意義和價值。在制定早期診斷決策時，要注重患者的健康教育和知情同意，合理分享選擇決定權。然而，早期診斷的時間、面向的人群、診斷試驗的假陽性或假陰性、是否存在過度診斷和過度治療，還有諸多問題需要進行進一步研究和探討。因此，需要更多大規模的臨床研究，尤其是在我國建立長效的流行病學監測網絡，制定符合國情的前列腺癌早期診斷指南。同時，應積極尋找更好的早期診斷方法，探索新的腫瘤標志物或風險預測工具，輔助臨床醫生做出更明智的決策。

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