免疫營養制劑在重癥顱腦外傷治療中的應用

蘇健光 劉景芳

（復旦大學附屬華山醫院臨床營養科 上海 200040）

重癥顱腦外傷患者的機體會發生一系列的神經內分泌和免疫系統改變，使之處于高分解代謝狀態和出現免疫功能紊亂，嚴重者甚至并發全身炎癥反應綜合征（systemic inf l ammatory response syndrome, SIRS）和多器官功能衰竭綜合征（multiple organ dysfunction syndrome,MODS），而早期腸內營養或腸內、外營養聯合支持治療可以改善此類患者的營養狀況并維持腸道黏膜屏障[1-2]。自20世紀90年代以來，免疫營養制劑越來越受到關注，其不僅能防治營養缺乏、改善機體代謝，更重要的是能以特定的方式刺激免疫細胞、調節免疫應答和維持正常、適度的免疫反應，從而降低感染的發生率和改善預后。本文就免疫營養制劑在重癥顱腦外傷治療中的應用作一概述。

1 重癥顱腦外傷患者的代謝和免疫情況

重癥顱腦外傷患者處于應激狀態，其機體代謝會發生一系列的變化。首先，由于中樞神經系統受到抑制，神經內分泌功能發生紊亂，導致兒茶酚胺、皮質激素、胰高血糖素等激素大量分泌，而胰島素、生長激素等卻相對減少；其次，組織損傷后機體發生炎性反應，產生各種炎性介質和大量細胞因子。這兩方面因素的共同作用使得機體處于高分解代謝狀態。其中，在蛋白質代謝方面，骨骼肌、組織蛋白大量分解，蛋白質丟失，尿氮排出增多，造成負氮平衡，同時急性期反應蛋白合成明顯增加、白蛋白合成能力下降，可出現低蛋白血癥；在糖代謝方面，肝糖原減少、糖異生增加，同時由于胰島素相對減少及胰島素抵抗，對葡萄糖的利用能力下降、糖無氧酵解增加，致使血糖升高、尿糖陽性；在脂代謝方面，脂肪酸分解、游離脂肪酸增多。

重癥顱腦外傷患者的免疫功能也會發生紊亂，尤其在接受顱腦手術或繼發腦水腫后更為明顯。研究表明，顱腦外傷后中樞神經系統可產生多種促炎因子如白介素（interleukin, IL）-1β、IL-2、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α等，也會產生抗炎因子如IL-4、IL-5、IL-10等。少量的促炎因子具有清除有害物質、修復受損腦組織的作用，但如果這些促炎因子表達失控、水平過高，就會引發SIRS和微循環障礙，嚴重者可進一步出現MODS。抗炎因子具有調節SIRS的發生和發展的作用，但如果表達過度則會使機體轉為免疫抑制狀態，表現為單核細胞人白細胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）表達降低、T細胞增殖能力受損、CD4+細胞數量減少、CD4+/CD8+比值失衡等，從而增加感染的發生率。此外，在應激狀態下，胃腸道黏膜缺血、缺氧，黏膜屏障被破壞，可導致腸源性感染，這也是引起SIRS和MODS的關鍵環節[3]。

2 免疫營養制劑在重癥顱腦外傷治療中的應用

免疫營養是指在常規營養支持的基礎上再補充一些特殊營養素如谷氨酰胺（glutamine）、精氨酸（arginine）、ω-3不飽和脂肪酸、核苷酸、抗氧化劑、膳食纖維等，以期通過這些物質的藥理作用來刺激機體的免疫細胞，使之維持正常、適度的免疫反應，減輕有害或過度的炎癥反應，并保護腸道屏障功能的完整性。免疫營養的作用可概括為：①糾正蛋白質-能量營養不良；②改善機體免疫力、減少感染性并發癥；③保護腸道黏膜屏障，防止腸黏膜萎縮和細菌內毒素移位；④調控細胞因子的釋放、降低過度的炎癥反應；⑤減少MODS的發生[4]。下面介紹幾種常用的免疫營養制劑。

2.1 谷氨酰胺

谷氨酰胺為五碳氨基酸，是體內游離氨基酸中含量最豐富的氨基酸。谷氨酰胺是淋巴細胞、肝細胞和腸黏膜細胞的主要能量來源之一，是機體在應激狀態下的條件必需氨基酸。研究表明，在創傷、燒傷、大手術、膿毒癥等應激狀態下，淋巴細胞、巨噬細胞等對谷氨酰胺的需求量增加且超過其產生量，導致肌肉和血漿中的谷氨酰胺濃度顯著下降，進而使組織不能正常發揮免疫功能。當血漿谷氨酰胺濃度＜400 μmol/L時，機體的免疫功能便會受損。此時，外源性補充谷氨酰胺可以增強機體的免疫應答能力、提高營養支持治療的療效。谷氨酰胺對免疫功能的作用主要包括：①促進腸黏膜細胞增殖并維持腸道屏障功能；②刺激生長激素分泌、上調免疫功能；③支持谷胱甘肽的合成、維持抗氧化系統、參與免疫保護；④調節蛋白質合成、改善負氮平衡和免疫抑制狀態。

國內、外研究表明，在重癥顱腦外傷患者的腸內或腸外營養制劑中添加谷氨酰胺不僅能提高血清總蛋白、白蛋白和轉鐵蛋白的水平，而且還能刺激淋巴細胞的有絲分裂與增殖、增加淋巴細胞的數量，提高患者的CD3+T細胞水平、CD4+/CD8+比值及免疫球蛋白（immunoglobulin, Ig）G水平[5-6]。谷氨酰胺還能降低重癥顱腦損傷患者的腸黏膜通透性、降低血漿內毒素水平，從而降低感染性并發癥的發生率、縮短住院天數。由此可見，對于重癥顱腦外傷患者，谷氨酰胺在調節細胞免疫和維持腸道免疫功能方面發揮著重要的作用。

2.2 精氨酸

精氨酸是非必需氨基酸，但其在饑餓、手術、創傷等應激狀態下的合成量會減少。精氨酸的作用包括：①增加機體內氮潴留、改善氮平衡；②促進肌肉蛋白質合成；③促進淋巴細胞增殖、增強巨噬細胞的吞噬能力，并提高血漿IgE、IgG的濃度。精氨酸產生免疫調節作用的另一個機制是產生一氧化氮（nitric oxide, NO）。精氨酸是生成NO的唯一底物，而NO既是腫瘤免疫、微生物免疫的效應分子，又是多種免疫細胞（如T細胞、巨噬細胞等）的調節因子。此外，精氨酸還是一些介導細胞生長和分化的物質（如精胺、聚胺）的前體。無論是腸外還是腸內給予精氨酸，都能促進垂體分泌生長激素和泌乳素，促進胰腺分泌胰島素、胰生長因子和胰多肽等。精氨酸作用機制的多樣性決定了其應用的復雜性。

動物實驗發現，給重癥顱腦外傷大鼠補充富含精氨酸［0.6 g/（kg·d）］的腸內營養制劑能夠明顯提高其CD4+T細胞水平、CD4+/CD8+比值以及細胞吞噬率（均P＜0.05），改善細胞免疫功能，且在與谷氨酰胺聯合應用時的效果更好[7-8]。臨床研究也表明，術后經口補充精氨酸7 d可增加循環CD4+T細胞的數量、提高外周血淋巴細胞的有絲分裂應答[9]；重癥顱腦外傷患者經補充精氨酸、谷氨酰胺強化的腸內營養制劑后，其IgA、IgG、IgM、補體C3、補體C4、CD3+T細胞、CD4+T細胞的水平以及CD4+/CD8+比值均較對照組明顯升高，有利于增強免疫功能、促進康復[10]。

然而，精氨酸的不良反應使其應用受到爭議。精氨酸是合成誘導性NO合酶（inducible nitric oxide synthase,iNOS）的底物，而iNOS能生成高濃度的NO。重癥（如膿毒癥）患者的內環境極度紊亂、精氨酸代謝相關酶的活性發生改變，此時iNOS活性的上調可使NO合成過多，損傷微循環系統、加重器官功能衰竭。隨機、對照臨床試驗發現，應用精氨酸的膿毒癥患者的死亡率增高。有學者通過動物實驗證實，使用iNOS專一抑制劑抑制iNOS活性能減輕精氨酸的不良反應。但臨床試驗卻發現，此對患者的預后并無明顯改善效果。因此，對于有嚴重并發癥（如膿毒癥、休克、MODS）的重癥顱腦外傷患者，不建議應用精氨酸。

2.3 ω-3不飽和脂肪酸

ω-3不飽和脂肪酸包括α-亞麻酸、二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid, EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid, DHA）。α-亞麻酸是人體必需脂肪酸，而EPA和DHA主要存在于深海魚中，人體只能極少量合成。ω-3不飽和脂肪酸具有代謝調理作用，如促進蛋白質合成、維持氮平衡，減少肝脂合成、增加血脂清除，提高胰島素的結合力和反應性等。ω-3不飽和脂肪酸也具有免疫調節功能。研究表明，ω-3和ω-6不飽和脂肪酸通過相同的酶和代謝途徑代謝，ω-6不飽和脂肪酸代謝產生IL-1、IL-6、TNF-α等促炎細胞因子，而ω-3不飽和脂肪酸則具有抑制炎癥反應的作用[11-12]。例如，EPA代謝產生白三烯-5、前列腺素-3等，可減輕炎性反應；DHA可抑制花生四烯酸（arachidonic acid, AA）的釋放，減少經AA產生的二十烷類炎性介質。

如前所述，重癥顱腦外傷患者容易并發SIRS，這正是機體炎性物質失控性釋放的結果。腦水腫是重癥顱腦外傷后的主要繼發性病理改變，也是導致患者死亡的重要原因，其形成過程就與炎性細胞因子的作用有著密切的關聯。在腸外營養制劑中添加魚油脂肪乳可使血清中IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等促炎細胞因子的濃度降低，C-反應蛋白（C-reactive protein, CRP）濃度的下降幅度更大，從而降低SIRS和MODS的發生率，縮短住院時間、降低死亡率[13]。同樣，在重癥顱腦外傷患者早期應用的腸內營養制劑中添加ω-3不飽和脂肪酸也能提高患者的T細胞亞群和淋巴細胞總數，使感染并發癥發生率下降、改善預后。因此，重癥顱腦外傷患者應用ω-3不飽和脂肪酸既有利于減輕炎性反應、減少SIRS和MODS的發生率，也能改善免疫功能、降低感染的發生率。

2.4 核苷酸

核苷酸為DNA和RNA的基本組成單位，不僅是細胞遺傳物質的基礎，而且其代謝產物也參與體內許多生化反應，對機體代謝、營養和免疫都有重要作用。當體內核苷酸缺乏時，可出現明顯的免疫功能抑制，如自然殺傷細胞、巨噬細胞數量減少。而在應激狀態如創傷、手術、感染等情況下，內源性核苷酸合成相對不足，補充外源性核苷酸可增強機體的免疫功能。不過，目前尚缺乏重癥顱腦外傷患者單獨應用核苷酸的臨床研究。

3 國際上有關應用免疫營養制劑的建議

鑒于免疫營養制劑的特殊作用，美國腸內和腸外營養協會2001年即提出，重癥顱腦外傷患者是免疫營養制劑的應用指征。歐洲腸內和腸外營養協會也在其2006年發表的免疫營養制劑應用指南中指出：對于創傷、輕度膿毒癥、急性呼吸窘迫癥等重癥監護患者，加用免疫調節劑（精氨酸、核苷酸、ω-3不飽和脂肪酸）的療效優于常規腸內營養制劑；對于燒傷和創傷患者，應在常規腸內營養制劑中加用谷氨酰胺；但對病情重至無法耐受700 ml常規腸內營養制劑的重癥監護患者，不能應用免疫營養制劑。

4 免疫營養制劑的應用劑量、時機和途徑

4.1 應用劑量

一般情況下，創傷和手術患者的谷氨酰胺需要量為0.2～0.3 g/（kg·d）；隨著損傷應激程度增加，谷氨酰胺的劑量也應相應增加，對重癥患者可給予0.4～0.5 g/（kg·d），高至0.5～0.6 g/（kg·d）也未見有不良反應。對于膿毒癥患者，補充20～30 g/d的谷氨酰胺可獲得較好療效。但是，對于伴有嚴重肝硬化患者，補充谷氨酰胺會使血氨水平升高，從而加重腦損傷程度；對于伴有腎功能不全、但尚未接受透析治療的患者，補充谷氨酰胺可能導致氮質血癥加重。

是否應用精氨酸應視患者的情況而定。一般而言，輕度創傷患者可以不用，中、重度創傷和一般感染患者可以應用，特重度創傷或伴有嚴重感染、膿毒癥、休克、MODS的危重患者不宜應用。精氨酸的推薦應用劑量為0.2～0.3 g/（kg·d），此劑量精氨酸提供的熱能約占患者每日攝入總熱能的2%～3%，有臨床研究證實該劑量安全。

ω-3不飽和脂肪酸的應用劑量為0.15～0.2 g/（kg·d），沒有發現有凝血或血小板異常等不良反應。

4.2 應用時機和療程

Donaldson等報道，顱腦外傷患者會在傷后72 h內迅速發生免疫功能抑制，其中細胞免疫抑制最嚴重，在3～6 d達到高峰并可持續4周以上。有關復合傷、燒傷、腫瘤術后的免疫營養支持研究認為，最好在傷后72 h內開始應用免疫營養制劑，以避免發生早期過度炎癥反應，但此是否真的適合于顱腦外傷患者還有待進一步證實。

免疫營養制劑的應用療程一般建議為7 d左右，重癥患者最好能連續應用2～3周。

4.3 應用途徑

免疫營養制劑可以通過腸內或腸外兩種途徑補充。經腸內途徑補充精氨酸時，由于存在首過代謝，即使在健康人中也僅有40%能夠被吸收入血，而經靜脈途徑補充精氨酸則不受此現象影響。換言之，經腸內途徑補充精氨酸較為安全，經靜脈途徑補充則吸收率高。另外，也有研究顯示，通過腸內途徑補充ω-3魚油脂肪乳的吸收率不高、起效較慢，且經肝臟代謝后會導致ω-3不飽和脂肪酸部分丟失。因此，對于重癥患者，建議經腸外途徑補充ω-3魚油脂肪乳。

5 結語

綜上所述，應用免疫營養制劑可以改善重癥顱腦外傷患者的免疫功能、維護腸道黏膜屏障、減少細菌和內毒素的移位、降低感染性并發癥、抑制SIRS和MODS的發生，從而改善預后。對于重癥顱腦外傷患者，可在腸內營養制劑中常規添加谷氨酰胺，加用ω-3不飽和脂肪酸則可減少SIRS和MODS的發生；但對于伴有嚴重感染、膿毒癥、休克、MODS的危重患者，不宜應用精氨酸。當然，有關免疫營養制劑的應用還存在很多疑問，如免疫營養制劑的具體作用機理還不完全清楚、各種免疫營養制劑的最適應用患者人群以及最佳應用時機和最佳劑量等也都需要得到進一步的澄清等。總之，對于重癥顱腦外傷患者，在腸內、腸外營養支持的基礎上研究免疫營養制劑的治療作用是目前和未來臨床營養研究的方向。

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