密蒙花方對單純型糖尿病視網膜病變患者視網膜功能的影響

接傳紅 高健生 嚴 京 郭欣璐 金 明 徐 冰 宋劍濤 吳正正 陳子燕 許 超 趙丹丹

全球糖尿病（diabetes mellitus，DM）患者正日趨增多，我國2007—2008 年14 個省市自治區城鎮糖尿病調查報告顯示〔1〕：DM 患病率超過11%，成為繼腫瘤、心腦血管系統疾病之后嚴重危害公共健康的疾病。 糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）是DM 最為常見和嚴重的并發癥之一，也是重要的致盲眼病之一，對于DR 的早期防治意義重大。現將我院2007 年—2010 年采用密蒙花方治療非增殖DR患者前瞻性研究結果報告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

患者為中日友好醫院、世紀壇醫院和中國中醫科學院眼科醫院多中心觀察的2 型糖尿病患者，中醫辨證為氣陰兩虛型，通過熒光素眼底血管造影檢查確診為非增殖期糖尿病視網膜病變0～Ⅲ期。 排除青光眼、葡萄膜炎、視網膜脫離、視神經病變等疾病及明顯影響眼底檢查的其它疾病。 共觀察245 例患者，試驗組124 例（248 只眼），對照組121 例（242 只眼）。 本研究采取隨機平行對照研究方法完成試驗。

入組患者年齡，采用兩獨立樣本的t 檢驗，對照組和試驗組中年齡分布沒有差異；對于性別、分期、飲食、運動情況、糖尿病用藥情況、高血壓病史、冠心病史、家族史采用列聯表進行卡方檢驗，對照組和實驗組差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 診斷標準

糖尿病視網膜病變診斷標準〔2〕：單純型糖尿病視網膜病變：有糖尿病史；眼底檢查：視網膜微血管瘤和點狀出血，白色或黃色點狀硬性滲出斑；FFA：可見毛細血管閉塞區，多位于后極部，有熒光素滲漏。

1.3 納入標準

（1）符合2 型糖尿病診斷者；（2）年齡在30～80歲；（3）符合糖尿病視網膜病變非增殖期診斷標準；（4）中醫辨證為氣陰兩虛證候；（5）簽署知情同意書。

1.4 排除標準

（1）單純型糖尿病視網膜病變伴黃斑水腫者；（2）增殖型糖尿病視網膜病變者；（3）年齡在30 歲以下或80 歲以上；（4）合并有青光眼，明顯影響眼底檢查的疾病、葡萄膜炎、視網膜脫離、視神經疾病等其它疾病；（5）合并有嚴重心血管、腦血管、肝臟和造血系統疾病和糖尿病腎病發生腎衰的患者；（6）妊娠或哺乳期婦女；（7）精神病患者；（8）正在參加其他藥物臨床試驗者；（9）合并使用同類中藥和其它治療的患者；（10）受試者認為不宜進行臨床試驗者；（11）研究者認為不宜進行臨床試驗者。

1.5 中醫證候辨證標準

參照《中醫病證診斷療效標準》〔3〕標準/T16751-1997 氣陰兩虛，瘀阻目絡證。 主癥：視物模糊，目睛干澀。 次癥：（1）神疲乏力、自汗；（2）五心煩熱、腰膝酸軟、便秘；舌象：舌紅少津、舌暗淡或有瘀點；脈象：脈細數無力、脈弦細。

1.6 治療方法

試驗組：密蒙花方（組成：黃芪、女貞子、黃連、肉桂、密蒙花等）由煎藥室代煎。每日1 劑，早晚分2 次服用。連續服藥3 個月；對照組：羥苯磺酸鈣膠囊（昊暢），寧夏康亞藥業有限公司生產，每次2 片（500 mg），每日2 次口服。 服藥3 個月。

1.7 觀察指標

治療前后，分別對2 組患者進行眼底（canon CR6-45NM，日本）、視野（octopus101 型，瑞士）和閃光視網膜電圖檢查（眼科電生理儀CONSULT）。將眼底表現、視野平均敏感度（MS）（D1 程序）、閃光視網膜電圖震蕩電位（ERG-Ops）作為觀察指標。

1.8 療效標準

參照中藥新藥臨床研究指導原則〔4〕。

1.8.1 顯效：A：視力提高4 行或以上，視力1.0 或以上；B：眼底改變顯示視網膜微血管瘤數、眼底出血量、滲出量由（+++）減少到（++）、或由（++）減少到（+）、或由（+）到消失；微血管瘤、出血、滲出改變有2項以上指標達到要求，且其余項無增加；C：FFA 顯示視網膜平均循環時間縮短、視網膜毛細血管無灌注區縮小，血管滲漏明顯減輕。改變有一項以上指標達到要求。

1.8.2 有效：A：視力提高2 行或以上，或0.1 以下提高1 級；B：眼底改變顯示視網膜微血管瘤數、眼底出血量、滲出量由（+++）減少到（++）、或由（++）減少到（+）、或由（+）到消失；微血管瘤、出血、滲出改變有一項以上指標達到要求，且其余項無增加；C：FFA顯示視網膜平均循環時間縮短、視網膜毛細血管無灌注區縮小，血管滲漏明顯減輕。改變有一項以上指標達到要求。

1.8.3 無效：A：視力在原基礎上下波動2 行以內；B：眼底和FFA 改變不明顯。

1.8.4 惡化：A：視力下降大于等于2 行；B：檢眼鏡檢查或眼底彩色照相顯示微血管瘤數、眼底出血量、滲出量由（++）到（+++）、由（+）到（++）增加，或從無到有，或視網膜出現新生血管等增殖性改變；C：FAA顯示視網膜毛細血管無灌注區擴大，血管滲漏增加。

1.9 統計方法

采用SPSS 15.0 統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數加減標準差（x±s）表示。 采用配對樣品t檢驗、獨立樣本t 檢驗；卡方檢驗、秩和檢驗方法進行統計分析。 檢驗水準ɑ=0.05。

2 結果

2.1 視網膜病變療效（表1）

2.2 視野平均敏感度

治療組和對照組的MS 值治療后均較治療前提高，組內比較差異有統計學意義，組間比較差異無統計學意義（表2）。試驗組的MS 治療前后變化差值高于對照組，但差異無統計學意義（t=0.899，P=0.369）。

2.3 閃光視網膜電圖震蕩電位

治療后，試驗組OP2、OP3、OP4波潛伏期縮短，OP1波振幅降低，與治療前相比差異有統計學意義（P＜0.05）；對照組OP1波潛伏期延長，OP2波潛伏期縮短，振幅降低，與治療前相比差異有統計學意義（P＜0.05）。 2 組其余各項治療前后比較差異無統計學意義（表4）。 表明中藥密蒙花方在縮短OPs 潛伏期上具有一定作用。 對治療前后2 組潛伏期和振幅的差值進行比較，差異均無統計學意義（P＜0.05）。

表1 2 組糖尿病視網膜病變患者療效比較[眼數/只（比例/%）]

表2 治療前后視野平均敏感度情況（x±s，dB）

表3 治療前后2 組視野平均敏感度差值比較（x±s，dB）

表4 2 組糖尿病性視網膜病變患者治療前后ERG-OPs 情況

3 討論

糖尿病視網膜病變早期防治十分重要。 我們在長期臨床觀察中發現，隨著DR 病情的進展，病因病機已經逐漸發生轉化，大多數證型已逐步過渡到氣陰兩虛，甚至繼續發展為陰陽兩虛。 而血行不暢、目絡瘀阻在DR 臨床前期就已經發生，并進行性發展，眼底則出現微血管瘤、小出血灶、硬性和軟性滲出等病變，FFA 可見視網膜血管滲漏、水腫，無血管灌注區等表現。 密蒙花方是高健生教授在“從心、腎論治糖尿病視網膜病變”理論指導下，經過多年臨床實踐總結的經驗方，由密蒙花、交泰丸（黃連、肉桂）、黃芪、女貞子等藥組成。功效為益氣養陰，活血明目，針對糖尿病之氣陰兩虛證候，并且在糖尿病視網膜病變由氣陰兩虛向陰陽兩虛轉化的階段使用最為適宜。臨床中可促進視網膜出血、滲出等病變的吸收。我們的前期研究表明密蒙花方可改善早期糖尿病視網膜病變患者的臨床癥狀，并且證明其用藥是安全可靠的〔5-6〕。

糖尿病患者視野敏感度降低是視網膜功能下降的早期表現， 糖代謝失調所致的神經感覺功能紊亂是DR 患者早期視野改變的病理基礎。 在出現臨床檢查可見的視網膜病變之前，即可表現視野異常，通常為視野平均敏感度的降低。 文獻報告〔7〕，在出現視網膜病變之前視網膜神經感覺功能已在一定程度上受到了損害，而且視野平均敏感度的下降與血-視網膜屏障有無破壞并不相關，電腦視野檢測在DR 的早期診斷中有一定的臨床價值。 因此我們觀察了DR 0～Ⅲ期患者的視野敏感度情況，并應用藥物進行干預，結果試驗組和對照組視野敏感度治療前后比較差異均有統計學意義。 視網膜振蕩電位試驗結果顯示：試驗組OP2、OP3、OP4峰潛伏期治療前后縮短，差異有統計學意義（P＜0.05）。表明中藥密蒙花方在一定程度上可以改善DR 患者震蕩電位的潛伏期時間。 而對照組OP1、OP2潛伏期延長，OP2振幅降低，但差異無統計學意義，說明對照組對視網膜震蕩電位沒有明顯改善作用。

目前糖尿病視網膜病變的早期預防受到廣泛關注，早期發現早期治療對于防止疾病發生發展、保護視功能具有重要意義，臨床客觀指標證明，高健生研究員提出的以“心腎論治法”為指導思想組成的密蒙花方治療早期糖尿病視網膜病變，可以減少早期DR患者視網膜微血管瘤、出血和滲出；提高視野敏感度，縮短視網膜電圖震蕩電位的各峰潛伏期，延緩DR 的病程進展，對防治早期糖尿病視網膜病變有較好的作用。

[1] 譚志學.聚焦2007～2008 年全國糖尿病流行病學調查[J].藥品評價糖尿病專輯，2009，6（1）：4-6.

[2] 劉家琦，李鳳鳴.實用眼科學[M].北京：人民衛生出版社，2003：481.

[3] 國家中醫藥管理局.中醫病癥診斷療效標準[S].南京：南京大學出版社，1994.

[4] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則[M].北京：中國醫藥科技出版社，2002：315.

[5] 嚴京，高健生，接傳紅，等.密蒙花方改善早期糖尿病視網膜病變中醫癥狀及其用藥安全性的研究[J].北京中醫藥大學學報，2010，33（11）：773-776.

[6] 接傳紅，高健生，嚴京，等.密蒙花方對單純型糖尿病視網膜病變患者視網膜功能的影響[J].中國中醫眼科雜志，2010；20（6）：323-325.

[7] 夏風華，韓麗榮，鄒燕，等.非胰島素依賴型糖尿病患者中心視野早期光敏感度分析[J].中華眼底病雜志，2002，18（3）：218-220.