類風濕關節炎患者血清骨形態發生蛋白6和鐵調素與貧血的關系

鄔秀娣 張振 陳勇 謝斌華 干敏芝 黃嫻倩 劉磊

類風濕關節炎患者血清骨形態發生蛋白6和鐵調素與貧血的關系

鄔秀娣 張振 陳勇 謝斌華 干敏芝 黃嫻倩 劉磊

目的 探討類風濕關節炎（RA）患者骨形態發生蛋白6(BMP-6)和鐵調素(Hepc)與貧血的關系。 方法 采用酶聯免疫吸附法測定99例RA患者、19例系統性紅斑狼瘡（SLE）患者、40例健康志愿者的血清BMP-6、Hepc水平,同時檢測RA患者的紅細胞計數（RBC）、血紅蛋白水平（HGB）、白細胞介素6(IL-6)、血清鐵（SI）、血清可溶性轉鐵蛋白受體（sTfR）、鐵蛋白（SF），分析比較RA組與SLE組和健康對照組、RA患者貧血組與非貧血組、慢性病性貧血（ACD）與慢性病伴缺鐵性貧血（IDA+ACD）組間及不同疾病活動度組間BMP-6、Hepc和其他貧血相關指標,以及RA患者血清BMP-6和Hepc水平與其他因素間的相關性。結果 RA患者貧血發生率為59.6%，其中ACD占52.5%,IDA+ACD占47.5%。血清BMP-6和Hepc水平在RA患者中明顯升高，與SLE組、健康對照組的差異均有統計學意義（均P＜0.05）。RA貧血組的IL-6水平及類風濕關節炎疾病活動性評分（DAS28）較非貧血組均明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05），而兩者SI、SF、BMP-6和Hepc水平的差異均無統計學意義（均P＞0.05）；RA伴ACD患者的血清SF、Hepc、BMP-6水平及DAS28評分均明顯高于RA伴IDA+ACD組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。DAS28＞5.1的RA疾病高度活動組血清BMP-6及Hepc較DAS28評分≤5.1的疾病非高度活動組明顯升高，而HGB水平明顯降低，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。RA患者的血清BMP-6與Hepc水平呈正相關（P＜0.01），且兩者均與IL-6、DAS28呈正相關（P＜0.05），BMP-6還與SI呈正相關（P＜0.05）。 結論 RA患者貧血類型以ACD為主，其血清BMP-6和Hepc水平均明顯升高，在伴ACD或疾病高度活動的RA患者中升高尤其明顯，且互相關系密切，說明BMP-6和Hepc水平異常正是誘導RA患者發生ACD的主要因素之一，兩者可能可以作為RA患者ACD治療的靶點，其在RA中的作用機制值得進一步研究探索。

類風濕關節炎 鐵調素 骨形態發生蛋白6 貧血

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種常見的全身性慢性炎癥性疾病,貧血為RA患者中最常見的關節外癥狀之一，發生率在30%～60%。RA患者合并嚴重的貧血時可加重全身癥狀及關節功能障礙,從而影響預后。目前，已有許多研究都提示RA貧血的發病機制可能不同于普通貧血[1]。鐵調素（hepcidin，Hepc）是2000年發現的鐵代謝調節因子，與貧血關系十分密切[2]；骨形態發生蛋白-6（bone morphogenetic protein-6，BMP-6）是轉化生長因子β（TGF-β）超家族的一員[3]，有研究提示其通過對Hepc的調節作用參與了鐵代謝[4]。筆者為進一步探討BMP-6及Hepc在RA貧血發病機制中的作用，開展橫斷面探索性研究，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2011-10—2013-03在我科住院、有完整資料的患者，其中RA患者（RA組）99例，男18例，女81例，年齡32～71歲，平均（55.82±14.52）歲；均符合2010年美國風濕病學會/歐洲抗風濕聯盟（ACR/ EULAR）修訂的RA分類標準[5]。系統性紅斑狼瘡患者（SLE組）19例，其中男2例，女17例，年齡28～65歲，平均（45.63±13.38）歲；診斷均符合1997年ACR修訂的分類標準[6]。選擇同期在我院體檢中心體檢的健康志愿者40例作為健康對照組，男8例，女32例，年齡30～65歲，平均（53.45±11.73）歲。排除標準：合并除RA和SLE及其繼發疾病外的其他慢性系統疾病及急、慢性感染；惡性腫瘤；嚴重肝、腎功能異常（血清總膽紅素、丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶＞2倍參考值上限，血清肌酐、尿素氮＞1.5倍參考值上限）；半年內有明確出血史、手術史或分娩史；妊娠3個月內；有補充鐵劑治療或生物制劑治療史。健康對照組參照個人檔案及其他檢查結果，排除已患有急、慢性疾病者。本研究得到本院醫學倫理委員會批準，所有參與者均知情并同意其血液用于臨床研究。3組性別、年齡的差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

1.2 方法 所有標本為空腹12h以上后于次日清晨7: 00～9:00抽取外周靜脈血15ml，其中5ml立即用于檢測血沉（ESR）、血常規[含紅細胞計數（RBC）和血紅蛋白含量（HGB）]，另10ml予2 000r/min離心10min后，取血清，檢測C反應蛋白（CRP）及血清鐵蛋白（SF）。剩余血清置于-80℃冰箱中保存，待統一融解后用于檢測血清BMP-6、Hepc、白細胞介素6（IL-6）、血清鐵（SI）及血清可溶性轉鐵蛋白受體（sTfR）5項。ESR檢測采用魏氏法，血常規及CRP、SF的檢測分別使用Beckman-Coulter公司生產的全自動血球計數儀和Array360特定蛋白分析儀；SI采用購自Blue-Gene公司的試劑盒檢測；Hepc、IL-6使用購自Green-Gene公司的試劑盒，BMP-6及sTfR采用購自R&D System公司的試劑盒，該4項檢測均采用雙抗體一步夾心法酶聯免疫吸附試驗，按照說明書步驟操作，并繪制標準曲線。

1.3 監測指標 疾病活動性評估采用類風濕關節炎疾病活動性評分（DAS28），由關節腫脹數、壓痛數、患者自我綜合評分、ESR、CRP構成，DAS28評分≤5.1分認為疾病非高度活動，＞5.1分認為高度活動。將男性HGB＜120g/L、女性HGB＜110g/L者定義為貧血。將貧血患者中sTfR/logSF指數＜1.5者界定為單純慢性病性貧血（ACD），sTfR/logSF≥1.5為慢性病伴缺鐵混合性貧血（IDA+ACD）[7]。

1.4 統計學處理 采用SPSS17.0統計軟件。計量資料呈非正態分布的以中位數（四分位數范圍）表示，兩兩比較采用Mann-Whitney U檢驗，兩個以上樣本比較采用Kruskal-Wallis檢驗；正態分布的以表示，兩獨立樣本比較采用t檢驗，兩個以上獨立樣本比較采用方差分析，兩兩比較采用SNK檢驗；服從正態分布的雙變量采用Pearson相關分析，否則采用Spearman秩相關分析。

2 結果

2.1 一般資料 RA組貧血患者為59例（59.6%），其中ACD 31例（52.5%），IDA+ACD 28例（47.5%）；SLE組貧血7例，占36.8%；對照組貧血3例，占7.5%。

2.2 3組間實驗室檢測結果的比較 見表1。

由表1可見，與健康對照組比較，RA組血清Hepc、BMP-6及SI水平均明顯升高，差異均有統計學意義（均P＜0.01）；與SLE組比較，RA組血清Hepc、BMP-6及SI水平也明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；同時，RA組的HGB水平也低于健康對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），但與SLE組的差異無統計學意義（P＞0.05）；而SLE組、健康對照組RBC、SF的差異均無統計學意義（均P＞0.05）。與健康對照組比較，SLE組SI水平明顯升高，HGB水平則降低，差異有統計學意義（P＜0.05），但Hepc、BMP-6、RBC及SF水平的差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

表1 3組間實驗室檢測結果的比較

2.3 RA患者中貧血組和非貧血組間各種貧血相關因子及DAS28指數、IL-6、BMP-6和Hepc水平的比較 本研究結果顯示，貧血組的IL-6水平及DAS28評分分別為（164.56±126.25）pg/ml、（5.73±1.87）分，均明顯高于非貧血組[（112.13±119.56）pg/ml、（4.52±1.68）分]，差異有統計學意義（P＜0.05）；而兩組年齡、病程和血清SI、SF、BMP-6及Hepc的差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

2.4 RA患者ACD組與ACD+IDA組實驗結果的比較 見表2。

表2 RA貧血患者ACD組與ACD+IDA組實驗結果的比較

由表2可見，ACD組的血清SF、Hepc、BMP-6水平及DAS28評分均明顯高于IDA+ACD組,差異均有統計學意義（均P＜0.05）；而病程以及年齡、RBC、HGB、SI和IL-6在兩組的差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

2.5 RA患者疾病非高度活動組與高度活動組間結果的比較 在RA患者中DAS28評分≤5.1的疾病非高度活動患者共45例，DAS28評分＞5.1的疾病高度活動患者共54例，疾病高度活動組患者的血清SF、Hepc、BMP-6水平分別為（189.99±135.31）μg/L、（14.71±8.16）ng/ml、（0.56±0.30）ng/ml，明顯高于疾病非高度活動組[（109.79±97.53）μg/L、（6.04±5.38）ng/ml、（0.27±0.16）ng/ml]；疾病高度活動組HGB為（100.02±18.70）g/L，明顯低于疾病非高度活動組[（114.87±14.05）g/L]，差異均有統計學意義（均P＜0.05），而年齡、RBC、SI及IL-6在兩組間的差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

2.6 RA患者血清BMP-6及Hepc與其他貧血相關因素間的相關性分析結果 見表3。

由表3可見，RA患者的血清Hepc與BMP-6呈正相關（P＜0.05）；而Hepc與BMP-6均同時與IL-6、DAS28評分呈正相關（P＜0.05）。此外，BMP-6與SI呈正相關（P＜0.05）。但Hepc、BMP-6和年齡、RBC、HGB及SF均無相關性（均P＞0.05）。

表3 RA患者BMP-6和Hepc與其他因素相關性分析結果

3 討論

RA患者伴發貧血的原因很多，鐵攝入不足、藥物影響胃腸道引起的失血等原因均可引起IDA，但由于RA是一個慢性炎癥性疾病，故普遍認為在RA患者中沒有單純IDA，更多的是ACD或ACD+IDA混合，其體內鐵儲存往往是正常或偏高的[8]。本研究結果表明，在RA患者中，貧血的發生率高達59.6%，不僅比正常人群高，也比SLE患者的貧血發生率高；同時，RA患者在HGB明顯偏低的狀態下，其SF水平與對照組無統計學差異，SI水平反而明顯升高，均與Wahle等[9]結論一致，提示RA患者的鐵儲存并不缺乏，其貧血由炎癥導致的比重更大。進一步比較RA患者中貧血與非貧血的患者可以發現，兩組SI、SF均無統計學差異，這也說明RA患者的貧血并非由于鐵缺乏導致。為更進一步分析，本研究采用sTfR/logSF指數將RA貧血患者分成兩組進行比較。由于區分RA患者的ACD和ACD+IDA混合性貧血的診斷體系十分復雜，缺乏可靠的單一指標，Abdel等[7]認為在RA炎癥性貧血時，其sTfR往往不高，而SF往往是正常或升高的，故設定sTfR/logSF指數＜1.5為單純ACD，而sTfR/logSF指數≥1.5為ACD+IDA混合性貧血，這單一指數鑒別方法也被很多研究者采用[10]。本研究也采用此指數區分RA貧血患者，發現單純ACD患者占52.5%，ACD+IDA混合性貧血患者則為47.5%；ACD組的血清SF水平及DAS28評分均明顯高于IDA+ ACD組，而RBC、HGB、SI在兩組間無統計學差異。因此，在RA患者中，ACD是主要的貧血類型，缺鐵并不是導致貧血的主要因素，推測疾病活動導致的相關炎癥反應才是引起并加重貧血的主要因素。

Hepc是鐵代謝的關鍵因子，在維持機體鐵穩態中發揮著關鍵性作用，其受血清鐵水平和細胞內鐵儲存狀態的調節，當機體鐵過多時將刺激Hepc生成，進而阻止腸道鐵吸收，減少巨噬細胞釋放細胞內儲存鐵，防止鐵超載發生；而缺鐵時將抑制Hepc生成，通過增加腸道鐵吸收，促進細胞內儲存鐵釋放，來彌補機體鐵不足。鐵和Hepc的這種反饋調節環路確保了機體鐵穩定。因此，Hepc過多可導致鐵利用障礙性貧血，而Hepc過少可導致肝或其他實質性臟器鐵沉積[2]。近年來的研究發現Hepc水平還受炎癥的調節[11]，炎癥可以刺激Hepc的生成，Nemeth等[12]和Lee等[13]研究發現，IL-6是炎癥時刺激Hepc的升高的主要炎癥因子；已有學者發現在RA患者中Hepc水平與IL-6水平呈正相關，提示IL-6的升高導致了Hepc的升高，從而引起或加重RA患者的貧血[14]，說明在RA患者體內，Hepc不僅僅局限于受鐵水平和貧血的調控，還受IL-6的調控，是IL-6的下游炎癥因子之一。而BMP-6由骨髓間充質干細胞及造血干細胞生成[3]，有研究認為BMP-6在骨代謝中發揮重要作用[15]。而Qi等[4]與Atndt等[16]研究發現，BMP-6與Hepc及鐵代謝有關；Qi等發現小鼠血清鐵蛋白水平的升高可以同時上調肝臟表達的BMP-6及Hepc水平，而Atndt等進一步證實BMP-6可以不依賴IL-6而強烈誘導Hepc合成。Andriopoulos等[17]的研究進一步表明，BMP-6不僅是IL-6上調Hepc的關鍵性信號因子，還直接參與了鐵代謝，可以感應到機體內鐵水平的變化，在SI水平下降時隨之降低并下調Hepc生成，SI升高時上調Hepc的生成。但目前關于BMP-6及Hepc關系的研究很少，且多局限于動物實驗和體外實驗，在RA患者中的研究需要進一步的探索。本研究結果發現，RA患者的血清BMP-6與DAS28評分、SI、IL-6及Hepc均存在正相關，符合Andriopoulos的研究推論[17]，推測IL-6和BMP-6、Hepc為同一個信號通路上的因子，共同參與了RA的炎癥。

一般情況下，RA患者貧血高發，HGB明顯降低，血清BMP-6及Hepc也應該降低，但本研究結果發現，RA患者血清Hepc、BMP-6水平明顯高于SLE患者及健康對照組，提示BMP-6及Hepc在RA中存在異常的作用機制。進一步分析發現，RA患者中疾病高度活動組血清Hepc、BMP-6水平明顯高于疾病非高度活動組，而HGB則降低；同時，RA伴貧血患者的IL-6水平及DAS28評分均明顯升高，而血清BMP-6及Hepc與非貧血組間均無統計學差異。這些結果進一步提示，RA患者BMP-6及Hepc水平不受HGB的調控，而在疾病高度活動時，RA相關的炎癥反應還上調了Hepc和BMP-6水平，同時加重了貧血。在RA合并貧血的患者中還發現單純ACD組的Hepc、BMP-6水平均高于IDA+ACD組，但兩組的HGB水平并無差異。這也說明，RA患者BMP-6和Hepc水平異常升高后在不缺鐵的患者中可能促進了貧血的發生，其作用相當于缺鐵導致的促貧血作用，進一步提示BMP-6及Hepc水平在RA中受到炎癥的調控，不僅失去了對貧血的感應，還反過來促進了炎癥性貧血，而根據Nemeth等[12]和Lee等[13]的研究結論，推測這些作用很可能正是通過IL-6介導的。大量研究已經證實了IL-6在RA發病機制中的重要作用，Hashizume等[18]也認為IL-6正是誘導RA患者中Hepc生成并進一步導致ACD的主要炎癥因子。那么，根據這些結果，可以推測在RA患者疾病活動時，由于IL-6的刺激和誘導作用，血清BMP-6及Hepc均明顯升高，這種明顯的上調作用干擾了BMP-6及Hepc對貧血和鐵代謝的正常感應及調節作用，直接導致了鐵代謝紊亂及ACD的發生。因此在RA患者中，IL-6、BMP-6及Hepc作為同一條信號通路上的炎癥因子，是誘導RA患者發生ACD的主要因素。為進一步證實BMP-6及Hepc在RA貧血發病機制中的作用，本研究還分析了RA患者血清BMP-6與Hepc之間及它們與其他貧血相關因素之間的相關性，結果發現RA患者的血清Hepc與BMP-6呈正相關，且兩者均與IL-6、疾病活動性評價指標DAS28評分呈正相關，而與RBC、HGB及SF均不相關，也從另一個角度證實了筆者的推測，說明在RA患者中，BMP-6及Hepc作為鐵代謝調節因子對貧血和鐵水平的調控作用受到了炎癥的干擾，而使其更多地是作為炎癥因子發揮作用并導致了ACD的發生。

Koca等[19]研究發現RA患者的Hepc水平比SLE患者明顯升高，SLE患者的Hepc水平無升高。本研究結果也發現SLE患者的Hepc水平與對照組無差異，與上述結論一致；同時，SLE患者的BMP-6水平也明顯低于RA，與健康對照組無差異。因此，筆者推測BMP-6和Hepc的異常升高可能在RA患者中表現更明顯，這可能與IL-6在RA中的作用有關，也可能正是RA患者貧血發生率高于SLE的原因所在。但由于SLE患者的BMP-6相關研究欠缺，且本研究中SLE患者樣本量較小，故上述推論尚需進一步證實。

綜上所述，RA患者的貧血發生率高，且缺鐵并不明顯，其貧血類型以ACD為主。RA患者的血清BMP-6和Hepc水平均明顯升高，相互之間關系密切，且均與IL-6和疾病活動性呈正相關，推測在RA患者疾病活動時，由于IL-6的刺激和誘導作用，BMP-6及Hepc失去了對貧血和鐵代謝的正常感應及調節作用，而是作為炎癥因子導致了鐵代謝紊亂和ACD的發生。IL-6、BMP-6及Hepc作為同一條信號通路上的炎癥因子，是誘導RA患者發生ACD的主要因素。BMP-6和Hepc可能可以作為RA患者ACD治療的靶點，其在RA中的作用機制值得進一步研究探索。

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Association of serum bone morphogenetic protein-6 and hepcidin levels with anemia in patients with rheumatoid arthritis

Objective To investigate the association of serum bone morphogenetic protein-6(BMP-6)and hepcidin (Hepc)levels with anemia in patients with rheumatoid arthritis(RA).Methods Blood samples were collected from 99 patients with RA，19 patients with systemic lupus erythematosus(SLE)and 40 healthy controls.Serum BMP-6,Hepc and IL-6 were measured by ELISA,and serum iron(SI),ferritin(SF),soluble transferrin receptor(sTfR)levels were also determined.The correlation of BMP-6 and Hepc levels with anemia and disease activity score for 28 joints(DAS28)was analyzed by SPSS software.Results In 99 RA patients,59(59.6%)were complicated with anemia,including 30 patients(52.5%)with anemia of chronic disease(ACD)having sTfR/logSF index value＜1.5,and 29(47.5%)with anemia of chronic disease and coexistent iron deficiency anemia(ACD+IDA) having sTfR/logSF index value≥1.5.Serum BMP-6 and Hepc levels in RA patients were higher than those in healthy controls or SLE(P＜0.05).DAS28 scores and serum IL-6 were higher in anemic RA patients than in RA patients without anemia (P＜0.05), but no differences were observed in levels of SI,SF,BMP-6 and Hepc between two groups.The levels of SF,BMP-6,Hepc and DAS28 score was higher in RA patients with ACD than those in RA patients with ACD+IDA(P＜0.05).Hemoglobin levels in RA patients with high DAS28 scores(＞5.1)were lower than those with low DAS28 scores(≤5.1),while serum BMP-6 and Hepc levels were higher in RA patients with high DAS28 scores than those with low DAS28 scores(P＜0.05).In RA patients,the level of serum BMP-6 was positively correlated with Hepc,IL-6,SI and DAS28 scores(P＜0.01).And the level of serum Hepc was positivelycorrelated with IL-6 and DAS28 scores(P＜0.05).Conclusion The serum levels of BMP-6 and Hepc are high in RA patients,especially in patients with ACD or high DAS28 scores.The correlation between BMP-6,Hepc and IL-6 suggests that BMP-6 and Hepc may induce ACD in RA and might be used as therapeutic target for ACD in RA.

Rheumatoid arthritis Hepcidin BMP-6 Anemia

2013-07-16）

（本文編輯：嚴瑋雯）

（本文由浙江省醫學會風濕病學分會推薦）

寧波市自然科學基金（2013A610265）

315010 寧波市第二醫院風濕免疫科

鄔秀娣，E-mail：awu1100@aliyun.com