不明原因發熱患者中肺外結核與病毒感染的臨床特征分析

田 耕，王煥玲，王 晶

不明原因發熱(fever of unkown origin，FUO)是內科的疑難疾病之一，國內外對FUO的病因研究發現，感染性疾病是其主要病因，而感染性疾病中肺外結核及病毒的感染約占30%[1-4]。本研究擬通過臨床病例的回顧性研究，闡明在FUO患者中肺外結核及病毒感染的臨床特點，為該疾病的診療提供思路和幫助。

1　對象與方法

1.1研究對象為2009年1月1日—2011年6月31 日因FUO入院、診斷困難且最終確診為結核(肺外結核組)和病毒感染(病毒感染組)的成年患者。HIV確證試驗陽性患者不在該研究范圍。

1.2FU0診斷標準發熱超過3周，最高體溫達38.3 ℃以上，住院1周以上并且經過常規檢查，包括血常規、肝腎功能、尿常規、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、寄生蟲全套、腺苷脫氨酶(adenosine deaminase,ADA)、腫瘤標志物等實驗室檢查和CT、B超、MRI等傳統影像學檢查，部分患者還接受了纖支鏡、腸鏡、細胞穿刺學等檢查，但仍未能明確發熱原因。

1.3結核確診依據病原學確診：血、痰或組織培養有結核分枝桿菌生長；病理學確診：組織病理檢查發現抗酸染色陽性桿菌或有上皮樣肉芽腫等典型的結核感染證據；臨床確診：臨床表現符合結核，經過診斷性抗結核藥物聯合治療病情明顯好轉，并隨訪6個月以上。

1.4病毒感染診斷依據病原學診斷：血液、痰或組織培養存在病毒感染的DNA或RNA或特異性的抗體陽性。臨床診斷：臨床排除細菌、寄生蟲等感染，臨床符合病毒感染，對癥治療病情明顯好轉，并隨訪6個月以上。

1.5臨床觀察指標兩組患者的一般狀況、性別構成、年齡、病程，入院首次檢測的外周血白細胞水平(white blood cells,WBC)、ESR、CRP、ADA、乳酸脫氫酶(lactic acid dehydrogenase,LDH)、補體C3(complement,C3)及降鈣素原(procalcitonin,PCT)水平；采用酶聯免疫斑點法(enzyme linked immunospot assay，ELISPOT)進行γ-干擾素釋放試驗及檢測患者外周血T細胞亞群水平。

2　結果

2.1患者的一般狀況以FUO入院，確診肺外結核患者共35例，其中男15例，女20例；年齡最大74歲，最小22歲。平均年齡50.69歲。病程25天～30年。病毒感染患者25例，男12例，女13例，年齡最大68歲，最小17歲，平均年齡38.88歲，病程2周～半年。

2.2患者的臨床特征

2.2.1各組性別、年齡、病程的構成肺外結核組與病毒感染組患者性別及年齡構成差異無統計學意義(P>0.05)，但病毒感染組病程多不超過8周，差異有統計學意義(P=0.046，見表1)。

表1兩組性別、年齡和病程的比較〔%(n/N)〕

Table1Comparison of gender、age and the course of the diseases between two groups

組別例數性別(男)年齡(老年人)病程(<8周)肺外結核組3542.9(15/35)25.7(9/35)60.0(21/35)病毒感染組2548.0(12/25)16.6(4/25)88.6(22/25)χ2值0.1560.8114.000P值0.6930.3680.046

2.2.2實驗室主要檢查結果肺外結核組和病毒感染組患者外周血常規炎癥指標ESR、CRP、PCT和補體C3差異無統計學意義(P>0.05)。但外周血WBC水平兩組比較差異有統計學意義(P=0.014)；病毒感染組患者外周血ADA和LDH水平與肺外結核組患者比較差異有統計學意義(P值分別為0.005、0.002，見表2)。

2.2.3γ-干擾素釋放試驗結果肺外結核組患者γ-干擾素釋放試驗結果陽性21例，陽性率75.0%(21/28)；而病毒感染組陽性2例，陽性率14.3%(2/14)，兩組患者陽性率差異有統計學意義(χ2=13.888，P=0.000)。

2.2.4淋巴細胞亞群計數比較肺外結核組與病毒感染組患者淋巴細胞亞群(包括B細胞、NK細胞、CD4+和CD8+)水平差異無統計學意義(P>0.05，見表3)；但CD4+/CD8+倒置(CD4+/CD8+參考值：0.95～2.13)率肺外結核組為28.6%(4/14)，病毒感染組為63.2%(12/19)，差異有統計學意義(χ2=3.860，P=0.049)。

表2　兩組患者實驗室檢查主要結果

注：WBC=白細胞，ESR=紅細胞沉降率，CRP=C-反應蛋白，ADA=腺苷脫氨酶，LDH=乳酸脫氫酶，C3=補體C3，PCT=降鈣素原

Table3Comparision of lymphocyte subsets between two groups

組別例數B細胞NK細胞CD4+CD8+肺外結核組35133±99209±125578±252410±238病毒感染組25132±92189±163524±263697±816t值0.0210.3900.590-1.271P值0.9840.6990.560 0.214

3　討論

不明原因的發熱病因復雜，無簡便、特異的檢測手段，因此給臨床該疾病的診斷帶來了很多困難，但從本研究對FUO患者的臨床資料研究中發現，肺外結核與病毒感染存在其自身的一些臨床特征，這些臨床特征可能為該疾病的診療提供幫助。本研究中肺外結核與病毒感染患者的性別和年齡構成無差別，提示兩類疾病在成人各類人群中均可發生，但肺外結核與病毒感染的病程則存在差異，病毒感染患者的病程多不超過8周，提示多數病毒感染的自限性，與國內外的一些研究結果一致，但少數病毒則可能存在慢性化的風險[5-6]。

實驗室的檢測結果發現病毒感染患者中外周血WBC的水平較肺外結核患者的水平低，而ADA、LDH水平則較肺外結核高，且存在差異，而常規的炎性指標如ESR、CRP和PCT則無差異。病毒感染后出現外周血WBC的下降，可能與病毒對骨髓的抑制有關。ADA是一種與免疫有關的酶，廣泛分布于人體的各種組織和細胞，其中T細胞和紅細胞的含量最高，在臨床上常與其他指標共同檢測來鑒別結核的感染[7]。本研究發現病毒感染患者ADA水平較肺外結核患者高，提示病毒感染后誘發的T細胞的增值、分化可能較肺外結核感染更劇烈。LDH是糖酵解中的重要酶，以腎臟、心肌和骨骼肌的含量最高，其次是肝、脾、胰腺、紅細胞等，上述組織的損傷可致LDH釋放入血，引起LDH的升高。國外的研究發現LDH可作為病毒致上呼吸道感染后鼻咽部損傷的重要指標；在H1N1感染的臨床特征研究中也發現LDH不僅是病毒感染的指標，而且其水平的高低與患者的疾病嚴重程度密切相關[8-9]。因此，LDH可作為鑒別肺外結核與病毒感染的臨床指標之一。

實驗室檢測的常規炎癥指標如ESR、CRP及PCT在鑒別肺外結核與病毒感染時意義并不大。FUO的患者病程較長，無論肺外結核還是病毒感染，機體均經歷炎癥的過程，因此ESR和CRP水平很難鑒別。PCT是近年來判斷細菌感染的重要指標，多用來判斷膿毒血癥、急性胰腺炎等急性細菌感染，對于病毒感染及肺外結核的感染PCT多不升高或升高水平較低[10-11]，因此PCT在鑒別肺外結核與病毒感染時作用不大。

γ-干擾素釋放試驗是用ELISPOT檢測人外周抗凝全血中結核特異抗原刺激活化的效應T細胞，是用于輔助診斷結核病的重要方法之一。本研究發現該檢測方法是鑒別肺外結核與病毒感染的重要方法之一，目前在國內外已廣泛使用，但對于活動性結核與潛伏結核的鑒別仍存在局限，需臨床醫生結合患者的其他臨床資料綜合判斷[12-13]。

結核感染及病毒的感染均由細胞免疫參與，本研究發現病毒感染的患者出現CD8+細胞的增值，從而出現CD4+/CD8+倒置。國內外的研究也發現在急性病毒感染時出現CD8+細胞的大量增值[14]，因此T細胞亞群的檢測對判斷肺外結核與病毒感染是有益的。

總之，FUO患者中，肺外結核與病毒感染患者的病情復雜，臨床表現多種多樣，但肺外結核感染和病毒感染在病程、部分實驗室檢測指標如ADA、LDH及T細胞亞群等存在差異，而這些差異可能會對FUO疾病中這兩類感染性疾病的診療提供依據。當然，由于本研究的病例數量較少，可能存在一定的局限性。但依據患者的詳盡的病史、體征及特異性的檢查，多數FUO患者仍可明確診斷。

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