原發(fā)性抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎伴彌漫性間質(zhì)性肺疾病臨床特點(diǎn)分析

孫 越，方秋紅，馬迎民，原 慶，黃愛(ài)本

原發(fā)性抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)性血管炎(AASV)是一組以血管壁炎癥和壞死為主要病理表現(xiàn)的免疫系統(tǒng)疾病，常累及多個(gè)臟器，肺臟是最易受累的臟器之一，部分患者以呼吸系統(tǒng)受累為首發(fā)表現(xiàn)，肺部影像可表現(xiàn)為肺部浸潤(rùn)影、結(jié)節(jié)影而誤診為肺部感染、肺結(jié)核、肺部腫瘤等，也可表現(xiàn)為肺纖維化而與其他疾病所致肺纖維化難以區(qū)別。根據(jù)1994年Chapel Hill會(huì)議分型，AASV主要包括Wegener肉芽腫(WG)、顯微鏡下多血管炎(MPA)和變應(yīng)性肉芽腫性血管炎(CSS)，我國(guó)最常見(jiàn)的AASV為MPA。本研究對(duì)以彌漫性間質(zhì)性肺疾病(DILD)為主要表現(xiàn)的42例AASV患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，擬提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

1　資料與方法

1.1一般資料1997—2012年近十五年來(lái)在我院住院確診為AASV-DILD患者42例，其中MPA 39例，WG 3例。臨床診斷符合1994年美國(guó)Chapel Hill會(huì)議關(guān)于系統(tǒng)性血管炎命名分類法及美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的分類標(biāo)準(zhǔn)[1]。其中WG 3例均為病理診斷；MPA 39例，10例為病理診斷，29例根據(jù)患者肺部及腎臟損害并結(jié)合自身抗體檢查結(jié)果，除外其他疾病后臨床診斷。所有患者高分辨率CT(HRCT)均提示DILD并除外其他引起間質(zhì)性肺疾病(ILD)的原因。

1.2研究方法回顧性分析42例患者的臨床資料，將上述患者分為以呼吸道癥狀為主要表現(xiàn)的患者(A組)及以非呼吸道癥狀為主要表現(xiàn)的患者(B組)，對(duì)兩組患者資料進(jìn)行回顧性分析。比較A、B兩組患者臨床癥狀、血?dú)夥治觥⒊曅膭?dòng)圖(UCG)、肺功能檢查、支氣管鏡肺活檢(TBLB)、支氣管肺泡灌洗液(BALF)細(xì)胞計(jì)數(shù)、HRCT表現(xiàn)及其他實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 13.0軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，兩組樣本間率的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般資料及疾病構(gòu)成共收集AASV-DILD 患者資料42例，男24例，女18例；年齡17～84歲，平均年齡為(67±11)歲。其中A組24例，男13例，女11例，年齡38～84歲，平均年齡為(70±9)歲；B組18例，男11例，女7例，年齡17～82歲，平均年齡為(63±14)歲，兩組年齡、性別構(gòu)成有可比性。A、B兩組的病程時(shí)間分別為10～4 320 d、15～1 800 d。A組MPA 23例，WG 1例；B組MPA 16例，WG 2例。兩組從發(fā)病到確診的時(shí)間最短為10 d，最長(zhǎng)為1 800 d。

2.2臨床表現(xiàn)A組咳嗽、氣短、蛋白尿血尿伴水腫及關(guān)節(jié)肌肉疼痛癥狀發(fā)生率與B組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表1)。

表1　A、B兩組患者臨床癥狀及體征比較(n/N)

2.3實(shí)驗(yàn)室檢查及輔助檢查

2.3.1血?dú)夥治黾胺喂δ軝z查39例患者進(jìn)行了血?dú)夥治鰴z查，A組22例，B組17例，兩組間低氧血癥及呼吸衰竭發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。18例患者進(jìn)行了肺功能檢查，A組13例，B組5例，全部表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙及(或)彌散功能障礙。其中彌散功能障礙17例，A組12例，B組5例；限制性通氣功能障礙12例，A組8例，B組4例。兩組間肺功能異常發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表2)。

2.3.2ANCA檢測(cè)42例患者血清ANCA間接免疫熒光法(IIF)檢測(cè)均陽(yáng)性，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體核周型(P-ANCA)陽(yáng)性者37例，抗原特異性酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)均識(shí)別髓過(guò)氧化物酶(MPO)；抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體胞漿型(C-ANCA)陽(yáng)性者3例，抗原特異性ELISA均識(shí)別蛋白酶3(PR3)。同時(shí)P-ANCA及C-ANCA陽(yáng)性2例。兩組ANCA陽(yáng)性率及類別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表2)。

2.3.3抗核抗體(ANA)28例患者進(jìn)行了ANA檢測(cè)，其中A組17例，ANA(+)11例，ANA(-)6例；B組11例，其中ANA(+)4例，ANA(-)7例。除1例ANA滴度1∶1 000，其他ANA均表現(xiàn)低滴度波動(dòng)于1∶100～1∶320，28例患者抗可提取性核抗原(ENA)抗體譜均陰性。見(jiàn)表2。

2.3.4腎臟檢查6例進(jìn)行了腎臟活檢，病理顯示細(xì)胞/纖維素性新月體型腎小球腎炎4例，其中1例伴膜性腎病，腎小球局灶節(jié)段性壞死伴新月體形成1例，系膜增生性伴新月體形成1例。42例患者均進(jìn)行了腎功能檢測(cè)，結(jié)合病史，共30例患者發(fā)生腎功能衰竭(RF)，兩組發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中急性腎功能衰竭(ARF)發(fā)生率為33%(14/42)，A、B兩組ARF發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；其中慢性腎功能衰竭(CRF)發(fā)生率為38%(16/42)，兩組發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表2)。

2.3.5超聲心動(dòng)圖檢查(UCG)24例患者進(jìn)行了UCG檢查，A組13例，B組11例，8例出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓或右心功能不全等PHD表現(xiàn)，兩組發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表2)。

2.3.6支氣管鏡檢查15例患者進(jìn)行了支氣管鏡檢查，3例鏡下表現(xiàn)正常，12表現(xiàn)為氣管支氣管黏膜慢性炎癥。8例進(jìn)行了TBLB，1例病理提示肺慢性出血、小血管纖維素樣壞死，呈血管炎樣改變；1例提示小膿腫形伴大量漿細(xì)胞浸潤(rùn)，小血管增厚伴纖維素樣壞死考慮WG；其他病理提示為黏膜慢性炎癥、肺泡間隔增寬、纖維組織增生、淋巴細(xì)胞漿細(xì)胞及少量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)等非特異性表現(xiàn)。11例患者進(jìn)行了BALF檢查，A組8例，B組3例，BALF中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)為(46±29)%，兩組均增高；A組2例、B組1例同時(shí)伴有淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)增高。3例可見(jiàn)含鐵血黃素巨噬細(xì)胞，病原微生物檢查均陰性。

表2　A、B兩組患者實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查(n/N)

注：-因總例數(shù)小于40例，故采用Fisher 精確概率法進(jìn)行檢驗(yàn)；ANA=抗核抗體，ANCA=原發(fā)性抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體，MPO=髓過(guò)氧化物酶，UCG=超聲心動(dòng)圖，PR3=蛋白酶3，P-ANCA=抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體核周型，C-ANCA=抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體胞漿型

2.3.7影像學(xué)檢查33例進(jìn)行了HRCT檢查，兩組病變分布相似，以雙下肺胸膜下彌漫分布為主，個(gè)別表現(xiàn)為散在分布，影像學(xué)表現(xiàn)有網(wǎng)格影(24/33)、縱隔淋巴結(jié)腫大(18/33)、蜂窩肺(16/33)、局灶或彌漫分布磨玻璃影(14/33)、小葉間隔增厚(13/33)、斑片實(shí)變影(8/33)、胸腔積液(5/33)。其中磨玻璃影兩組發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表3。)

2.4治療及預(yù)后35例患者接受了糖皮質(zhì)激素治療，其中24例聯(lián)合免疫抑制劑環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤治療。3例表現(xiàn)為肺泡出血呼吸衰竭或ARF者分別進(jìn)行了激素沖擊、血漿置換及腎臟替代治療。32例病情有不同程度改善，其他2例死亡，1例放棄治療出院。

表3　A、B兩組患者影像學(xué)表現(xiàn)(n/N)

注：因總例數(shù)小于40例，故采用Fisher 精確概率法進(jìn)行檢驗(yàn)

3　討論

AASV為系統(tǒng)性自身免疫性疾病，可累及全身多個(gè)臟器，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，且缺乏特異性[2]，肺部損害的影像表現(xiàn)呈現(xiàn)多樣性，可表現(xiàn)為斑片實(shí)變影、磨玻璃影、結(jié)節(jié)團(tuán)塊影、彌漫性間質(zhì)性病變等[3]，其中DILD可作為原發(fā)性AASV肺部受累的首發(fā)或惟一表現(xiàn)，也可與其他系統(tǒng)受累同時(shí)存在。

肺纖維化/彌漫性肺間質(zhì)病變既往認(rèn)為是AASV的少見(jiàn)肺部表現(xiàn)形式，但近年來(lái)越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)外研究表明DILD在血管炎中并不少見(jiàn)，尤其是MPO陽(yáng)性的MPA患者[4-8]。AASV患者肺纖維化的機(jī)制仍然不明確，由于臨床及亞臨床肺泡出血在AASV患者中很常見(jiàn)，因此目前認(rèn)為與特發(fā)性含鐵血黃素沉著癥類似的反復(fù)發(fā)生的肺泡出血是導(dǎo)致肺纖維化的機(jī)制之一[9]，另外MPO等ANCA抗原在炎癥因子刺激下轉(zhuǎn)移到中心粒細(xì)胞表面，與循環(huán)中中性粒細(xì)胞胞漿抗體結(jié)合，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放活性氧自由基，引起血管損傷，隨后導(dǎo)致間質(zhì)纖維化也被認(rèn)為是肺纖維化的重要機(jī)制[10]。

肺纖維化可以是原發(fā)性AASV肺部受累的首發(fā)及主要表現(xiàn)[4]，通常與血清學(xué)ANCA同時(shí)或之后出現(xiàn)，原發(fā)性AASV所致肺纖維化在血清ANCA陽(yáng)性之前即可出現(xiàn)目前已有報(bào)道[11]，引發(fā)了人們對(duì)AASV致病機(jī)制的新一輪探討。該組患者從發(fā)病到確診最長(zhǎng)時(shí)間為5年，一個(gè)月內(nèi)確診的僅有5例，因此對(duì)病因不明確的ILD應(yīng)常規(guī)進(jìn)行ANCA檢查，并定期復(fù)查，以免漏診。由于環(huán)境、緯度、人種及遺傳等原因，與歐洲國(guó)家相比，日本等亞洲地區(qū)國(guó)家MPA發(fā)生率明顯高于WG和CSS[12]，本研究43例患者均有ILD病變，其中40例為MPA，3例為WG，無(wú)一例CSS，與上述報(bào)道一致。

本研究回顧性分析了42例以DILD為主要表現(xiàn)的原發(fā)性AASV患者的臨床資料，從A、B兩組臨床癥狀來(lái)看，均有發(fā)熱、乏力、納差等非特異性臨床表現(xiàn)，咯血兩組均有發(fā)生，上述癥狀發(fā)生率略低于既往文獻(xiàn)報(bào)道[2]。A組咳嗽、呼吸困難臨床癥狀高于B組，但兩組病程、影像學(xué)表現(xiàn)、血?dú)夥治?、肺功能等比較均無(wú)差異，提示AASV-DILD患者可多系統(tǒng)受累，當(dāng)以非呼吸系統(tǒng)受累為主要表現(xiàn)時(shí)，可起病隱匿，進(jìn)展緩慢，呼吸系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)不典型，易導(dǎo)致肺部病變漏診；B組發(fā)生水腫、蛋白尿、血尿癥狀高于A組，與B組患者多數(shù)以腎臟受累為主要臨床表現(xiàn)有關(guān)，提示AASV-DILD患者與其他AASV患者一樣，除肺臟外，腎臟是最易受累的臟器。

AASV最常見(jiàn)的影像學(xué)表現(xiàn)為由于肺泡出血、間質(zhì)慢性炎癥及小血管炎所致磨玻璃影，其次為由于彌漫性肺泡出血所致實(shí)變影、由于淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及輕度纖維化所致支氣管血管束增厚，以及單發(fā)或多發(fā)的結(jié)節(jié)、空洞性病變[13]。肺泡浸潤(rùn)性病變多見(jiàn)于MPA，結(jié)節(jié)及空洞多見(jiàn)于WG。42例患者最常見(jiàn)的影像表現(xiàn)為彌漫網(wǎng)格影、蜂窩肺、小葉間隔增厚、其次為磨玻璃影及斑片影，15%左右病例有胸膜受累，半數(shù)左右伴有縱隔淋巴結(jié)腫大。影像學(xué)表現(xiàn)與其他病因所致ILD無(wú)區(qū)別，除磨玻璃影外，兩組各種影像學(xué)表現(xiàn)均無(wú)差異。磨玻璃影B組較A組增多，考慮可能與B組患者多以腎臟受累為主要表現(xiàn)，在急、慢性腎病基礎(chǔ)上，存在心源性及非心源性肺水腫可能，另外不能除外亞臨床肺泡出血可能。

腎臟是AASV最常見(jiàn)受累器官，發(fā)生率高達(dá)90%以上，本研究中ARF發(fā)生率為30.9%，明顯高于一般住院患者，甚至高于ICU住院患者ARF的發(fā)生率[14-15]。A組患者血尿蛋白尿等臨床癥狀雖較B組低，但發(fā)生ARF與B組無(wú)差異，提示無(wú)論是以腎臟病或非特異性臨床癥狀起病還是以呼吸系統(tǒng)癥狀起病，均有發(fā)生ARF可能性，且發(fā)生率基本相等。B組患者CRF發(fā)生率高于A組，與該組患者多以腎臟受累為主要臨床表現(xiàn)，腎臟損害病程相對(duì)較長(zhǎng)有關(guān)。A組患者肺心病發(fā)生率高于B組，考慮與A組患者呼吸系統(tǒng)累及時(shí)間較長(zhǎng)有關(guān)。

15例患者進(jìn)行支氣管鏡檢查，鏡下主要表現(xiàn)為氣管支氣管黏膜慢性炎癥。8例進(jìn)行了經(jīng)支氣管鏡肺活檢，2例病理提示血管炎表現(xiàn)，其他均呈非特異性改變。11例患者進(jìn)行了BALF，均伴有中性粒細(xì)胞增高，3例可見(jiàn)含鐵血黃素巨噬細(xì)胞，提示有隱性肺泡出血。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，TBLB在診斷上呼吸道受累的WG肉芽腫以及累及肺部的CSS中有一定陽(yáng)性率，而對(duì)肺部非嚴(yán)重受累的WG肉芽腫TBLB較少有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，對(duì)于TBLB在MPA診斷中的意義，除用于診斷外還用來(lái)排除有其他類似影像學(xué)表現(xiàn)的間質(zhì)性疾病及了解有無(wú)肺泡出血[16]。但無(wú)論是何種類型血管炎，僅依靠氣管鏡獲得的微小組織標(biāo)本而做出臨床診斷都是不夠的，還需要臨床醫(yī)生結(jié)合病史、實(shí)驗(yàn)室檢查以及和病理科醫(yī)生合作而最終確診。

Tzelepis等[5]、Homma等[7]報(bào)道，MPO陽(yáng)性的肺纖維化者5年生存期較MPO陰性肺纖維化者短，MPA伴肺纖維化中位生存期為72個(gè)月，短于不伴有肺纖維化者，主要死亡原因?yàn)榉卫w維化所致呼吸衰竭，也有研究認(rèn)為伴或不伴有有纖維化與MPA患者的生存率無(wú)明顯相關(guān)[6]。本研究中兩組病程時(shí)間無(wú)差異，住院期間死亡兩人，中位生存期及遠(yuǎn)期死亡率還有待進(jìn)一步觀察。

本研究為回顧性研究，由于患者來(lái)自呼吸科、腎內(nèi)科及風(fēng)濕免疫科等不同科室，對(duì)于患者臨床癥狀記錄及實(shí)驗(yàn)室檢查存在一定側(cè)重，使得部分患者的檢查不夠完整，并使結(jié)論存在一定偏倚，此為本研究的局限性，希望將來(lái)能夠進(jìn)行更多的前瞻性研究并加強(qiáng)科研工作的嚴(yán)謹(jǐn)性。

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