細菌溶解產物對預防COPD急性發作的臨床價值
——基于多項隨機對照試驗的薈萃分析

鄧銀燦 楊惠芳 李秀央

細菌溶解產物對預防COPD急性發作的臨床價值
——基于多項隨機對照試驗的薈萃分析

鄧銀燦 楊惠芳 李秀央

目的評價細菌溶解產物減少慢性阻塞性肺疾病（COPD）的急性發作及其應用的臨床價值。方法檢索Cochrane、MEDLINE、EMBASE、CNKI、CBM，納入細菌溶解產物用于預防COPD急性發作的隨機對照研究。評價對照試驗的方法學，提取試驗的相關指標，對臨床數據進行薈萃分析。結果納入16個研究，共1 746例穩定期COPD患者，結果顯示細菌溶解產物相較于安慰劑組，可明顯減少患者的年平均急性感染次數 [SMD=-0.93，95%CI（-1.26～-0.60），P＜0.01]，急性感染的持續時間[SMD=-1.38,95%CI（-1.6～-1.11），P＜0.01]，平均住院時間 [SMD=-9.01，95%CI（-10.24～-7.78），P＜0.01]，抗生素應用時間[SMD=-1.07，95%CI（-1.32～-0.82），P＜0.01]，提高患者的T淋巴細胞水平 [SMD=1.38，95%CI（0.64～2.13），P＜0.01]、IgG [SMD=1.46，95%CI（1.18～1.59），P=0.02]、IgM[SMD=0.26，95%CI（0.18～0.41），P=0.01]及6min步行距離 [SMD=58.7，95%CI（33.5～84.1），P＜0.01]。然而，細菌溶解產物對肺功能指標并無影響。結論細菌溶解產物對COPD的急性發作的臨床價值在于減少感染次數，其對COPD的肺功能并無改善。

細菌溶解產物 慢性阻塞性肺疾病 急性發作

近年來慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的發病率逐年上升，有針對我國7個城市20萬人進行流行病學研究顯示，COPD的患病率≥60歲者為8.2%，≥65歲者為9.4%，≥70歲者為11.4%。目前COPD已成為我國第四大死亡原因[1]。此外，COPD反復發作可引起肺臟反復性的炎癥，最終使得肺功能下降，導致患者生活質量下降。急性發作的COPD用藥種類繁多，金額較大，在目前我國疾病負擔中排第6，給社會及個人增加了沉重的經濟負擔[2]。預防COPD的急性發作對患者的肺功能保護及降低疾病的經濟負擔可能具有較好的價值。本文研究COPD急性發作中產生的較為廣泛的細菌溶解產物進行薈萃分析，探討其在減少COPD發作及對于患者肺功能的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料 入選標準：（1）40～70歲的穩定期COPD患者，男女不限，國內研究的COPD診斷標準需參照慢性阻塞性肺病全球防治倡議（Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease，GOLD）[3]；（2）研究必須為隨機對照試驗，對照組須為空白組或安慰劑治療；（3）治療組的使用藥物須為細菌溶解產物，如流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯桿菌、臭鼻克雷伯桿菌、金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、草綠色鏈球菌、卡他奈瑟菌、卡介菌、草分枝桿菌等的溶解產物；（4）研究質量評分高于1分；（5）治療組病例數須＞30例；（6）兩組隨訪＞6個月。排除標準：（1）非隨機對照研究，如動物實驗，綜述；（2）對照組采用了除細菌溶解產物以外的治療措施；（3）細菌溶解產物過敏或禁忌；（4）COPD急性發作患者或較為嚴重，預計生命周期＜2年；（5）患者納入研究前的1個月曾大劑量使用激素、其他免疫調節劑或有提高免疫功能的保健品等。

1.2 方法

1.2.1 研究設計 采用前瞻性、安慰劑、隨機對照研究（randomized controlled trial,RCT）。開放性或盲法研究均可。檢索策略：檢索時間限制在1995-01—2010-12。

1.2.2 檢索方法 （1）英文檢索：檢索的外文數據庫包括：Cochrane、MEDLINE、EMBASE，檢索詞包括“Bacterial lysates”、“COPD”、“acute exacerbation”，檢索方法采用MeSH主題詞檢索、自由詞檢索以及布爾邏輯運算連接詞結合的方式。（2）中文檢索：中文數據庫包括：CNKI、CBM，檢索詞包括“細菌溶解產物”、“慢性阻塞性肺疾病”、“急性發作”。

1.2.3 治療方案 COPD治療組均處于穩定期開始使用細菌溶解產物（如烏體林斯1.72μg/次，每周3次，或卡介菌0.5ml/次，2次/周，或泛福舒7mg/次，1次/d，連續應用3個月以上）。對照組則服用安慰劑或不服用任何免疫類藥物。急性發作期兩組COPD患者均采用擴張氣管、抗感染、鎮咳、祛痰治療，藥物選擇均為臨床常用藥物、常規劑量，兩組急性期發作采用的藥物均一致。

1.2.4 評價指標 兩組隨訪6個月時評價指標包括年急性發作人數，平均急性發作次數，感染持續天數，平均住院時間，抗生素應用時間。同時檢測兩組患者的T淋巴細胞水平，包括CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+水平，血清抗體水平包括IgA、IgG、IgM水平。此外，肺功能指標包括治療前后的第1秒用力呼氣容積（FEV1），用力肺活量（FVC），圣喬治呼吸問卷評分，6min步行距離。安全性指標包括肝腎功能、皮膚刺激、過敏反應、心血管不良影響等。

1.2.5 質量評價 臨床試驗的方法學質量參照Jadad評分[4]。根據4個指標進行評價：（1）隨機方法是否采用隨機數列表法分配，（2）是否采用中心藥房分配隱藏方案，（3）評價療效是否采用盲法評價，基線狀況是否一致，（4）是否報道了退出及失訪病例。其中0～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。高質量研究＞40%時，則評價具有臨床意義。對采用退出失訪的病例進行分析，若失訪人數＞20%，則采用意向性ITT分析。藥物的不良事件則采用全分析集。

1.3 統計學處理 計量資料應用??及其95%CI表示，計數資料則采用優勢比（odds rate）及其95%CI表示。采用RevMan 5.0行薈萃分析，Q檢驗研究數據的異質性采用當P＞0.05，Ⅰ2＜50%時應用固定效應模型分析，當P＜0.05，Ⅰ2＞50%時為存在異質性，應用隨機效應模型分析。偏倚性采用漏斗圖分析，對高質量研究采用敏感性分析。

2 結果

2.1 質量評價 最終納入16個RCT[5-20]，高質量研究占37.5%（6/16），低質量研究63.5%（10/16）。研究納入患者1 746例，均為女性，年齡49～68歲，體重48～75kg。研究的方法學特征及用藥劑量見表1。

2.2 年平均急性發作次數 對15個RCT合并分析，Q檢驗顯示，15個研究具有異質（P＜0.05，Ⅰ2=88%）,合并結果為[SMD=-0.93，95%CI（-1.26～-0.60），P＜0.01]，即細菌溶解產物的應用，相對于對照組，可減少COPD感染機會（圖1）。

2.3 急性感染持續時間 對7個RCT分析，結果顯示數據亦具有異質性（P＜0.01，Ⅰ2=65%），細菌溶解產物可減少COPD患者急性發作時間 [SMD=-1.38，95%CI（-1.6～-1.11），P＜0.01，（圖2）]。

2.4 平均住院時間 對6個RCT合并分析，結果顯示具有異質性（P＞0.05，Ⅰ2=0%），隨機模型合并分析顯示細菌溶解產物能夠減少患者的住院時間[SMD=-9.01，95%CI（-10.24～-7.78），P＜0.01，（圖3）]。

2.5 抗生素應用時間 對5個RCT合并分析，具有異質性（P=0.09，Ⅰ2=50%），隨機模型合并分析顯示細菌溶解產物能夠減少患者的抗生素使用天數[SMD=-1.07，95%CI（-1.32～-0.82），P＜0.01，（圖4）]。

2.6 肺功能指標 3項研究具有同質性，合并顯示細菌溶解產物對FEV1[SMD=0.2，95%CI（-0.12～0.32），P=

0.4]、FVC[SMD=0.05，95%CI（-0.01～0.07），P=0.6]的影響相比于安慰劑組無統計學差異（表2）。

表1 納入文獻的基本特征

圖1 年平均感染次數的薈萃分析

圖2 急性感染持續時間的薈萃分析

圖3 平均住院時間的薈萃分析

圖4 抗生素應用時間的薈萃分析

2.7 免疫功能指標 （1）體液免疫：IgA水平納入7個RCT，合并結果顯示細菌溶解產物對IgA水平無影響[SMD=0.06，95%CI（-0.02～0.12），P=0.51]。IgM水平指標合并結果為[SMD=0.26，95%CI（0.18～0.41），P=0.01]；IgG水平指標合并結果為[SMD=1.46，95%CI（1.18～1.59），P= 0.02]（表2）。（2）細胞免疫：CD3+水平合并結果為[SMD= 1.15，95%CI=（0.78～1.32），P＜0.01]。CD4+水平合并結果為[SMD=1.38，95%CI（0.64～2.13），P＜0.01]，CD4+/CD8+水平合并結果為 [SMD=0.79，95%CI=（0.43～1.14），P＜0.01]，即細菌溶解產物能夠提高CD3+，CD4+，CD4+/CD8+水平（表3）。

2.8 6min步行距離 4個RCT具有異質性（P＜0.01，Ⅰ2＜50%）,合并結果為[SMD=58.7，95%CI（33.5～84.1）, P＜0.01]。即細菌溶解產物可提高COPD患者的運動能力（表3）。

表2 肺功能指標、體液免疫指標的薈萃分析

2.9 發表偏倚估計及敏感性分析 （1）發表偏倚估計：對年平均發作次數及感染持續時間的計量指標，采用“漏斗圖”分析，結果顯示，圖形基本呈下寬上窄、左右基本對稱的倒漏斗形,無缺省，亦無RCT遺漏到漏斗外部，因此該研究結果可靠，陰性結果未發表的可能性小。（2）敏感性分析：僅納入采用盲法評價療效的研究作進一步分析，感染次數合并結果為 [SMD=-0.91，95%CI（-1.21～-0.63），P＜0.01]，與原結果相似，因此該結論穩定、可靠（圖5、6）。

表3 T細胞指標、6min步行距離指標的薈萃分析

圖5 發作次數的偏倚性分析

圖6 持續時間的偏倚性分析

3 討論

目前在國內外臨床應用較為廣泛并有研究證實對AECOPD預防臨床有效的細菌溶解產物主要包括泛福舒（OM，85）、卡介菌、母牛分支桿菌（微卡）及草分枝桿菌F.U.36（烏體林斯）。OM.85為8種常見的導致呼吸道感染的細菌（即流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯桿菌、鼻臭克雷伯桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌、草綠色鏈球菌和卡他莫拉菌）的溶解產物。

現有研究顯示COPD急性發作細菌感染發生率占COPD急性發作80%以上，且COPD患者的呼吸道黏膜因為長期炎癥，其黏膜的免疫能力下降非常明顯。因此采用細菌溶解產物預防AECOPD的理論基礎是促進機體產生呼吸道易感菌的特異性免疫，活化的免疫活性細胞經血液及淋巴循環將抗原信息傳遞給呼吸道黏膜下的相關淋巴組織，激活該處的免疫活性細胞，增強了呼吸道局部的免疫功能。另外細菌溶解產物促進黏膜下吞噬細胞吞噬作用加強，增加黏膜的特性IgG、IgM抗體，形成對呼吸道易感細菌的T細胞記憶細胞，建立起對易感菌的特異性免疫，增強COPD的呼吸道黏膜的免疫屏障，從而減少COPD的急性發作[21]。Soler等[17]于2007年開展了一項研究質量較高的安慰劑對照試驗，納入381例COPD患者，隨訪6個月，結果顯示細菌溶解產物顯著減少住院時間55%，死亡人數亦明顯低于安慰劑組，然其對至少一次COPD加重指標與安慰劑無明顯差異。

本研究證實了細菌溶解產物，可減少COPD的急性發作次數，發作的持續時間，住院時間，抗生素應用時間，能夠特異性的激活患者的T細胞免疫，體液免疫，因此具有一定的臨床價值。但是其對肺功能的影響相比于安慰劑并無差異，并無臨床價值。本系統評價亦存在一定的缺陷，即完全隨機的雙盲研究占比過低，樣本容量偏小，從80%的臨床效果來估算樣本容量，研究病例數應該超過80例才具有臨床意義。另外本研究的遺憾在于缺少細菌溶解產物直接與陽性藥物的比較，如與β受體激動劑，糖皮質激素、氣道擴張劑的臨床對照。并不能判斷其相對于陽性藥物的優劣性。另外本研究中納入的RCT隨訪時間并不完全一致，因此可能存在一定的結果偏倚性，因此本研究結果，應謹慎對待。

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Effect of bacterial lysates in prevention of acute exacerbation in patients with chronic obstructive pulmonary disease:A meta-anal-ysis

Bacterial lysates COPD Acute exacerbation

2012-09-29）

（本文編輯：楊麗）

321100 蘭溪市人民醫院呼吸內科（鄧銀燦、楊惠芳）；浙江大學流行病與衛生統計學系（李秀央）

【 Abstract】 ObjectiveTo evaluate the efficacy of bacterial lysates in prevention of acute exacerbation n patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD).MethodsLiteratures were retrieved from Medline,EMBASE,Cochrane Library, CBM,VIP,CNKI databases by computer and from relevant Chinese medical journals by hand.Trial selection,quality evaluation and information extraction were performed according to including and excluding criteria.Meta-analysis was conducted using RevMan 5.0 software.ResultsSixteen clinical trials and 1 746 patients with stable stage COPD were included for analysis.The results showed that bacterial lysates decreased the frequency of acute exacerbation(SMD=-0.93,95%CI:-1.26～-0.60,P＜0.01), duration of acute episode(SMD=-1.38,95%CI:-1.6～-1.11,P＜0.01),length of hospital stay(SMD=-9.01,95%CI:-10.24～-7.78, P＜0.01)and time of antibiotics administration (SMD=-9.01,95%CI:-10.24～-7.78,P＜0.01).And the bacterial lysates also increased T cell counts(SMD=1.38,95%CI:0.64,2.13,P＜0.01),IgG(SMD=1.46，95%CI:1.18～1.59,P=0.02),IgM levels(SMD=0.26, 95%CI:0.18～0.41,P=0.01)and 6 min walking distance.However,the bacterial lysates had no influence on lung function.ConclusionSystematic review indicates that bacterial lysates can prevent the acute exacerbation of COPD,but cannot improve the lung function.