活性維生素D聯合厄貝沙坦治療IgA腎病的療效及其對T細胞亞群的影響：隨機對照試驗

葉 琨，彭小梅，韋俏宇，藍 嬌，龔智峰

如何積極有效地防治IgA腎病，延緩其進入腎衰竭期是當前全球腎臟病領域研究的熱點課題之一。近年研究發現活性維生素D——1，25-二羥維生素D3〔1，25(OH)2D3〕除了有鈣、磷調節作用外，還有免疫系統調節作用，可作為一種新型的免疫調節劑運用到多種免疫相關性疾病的治療中。Fishbane等[1]研究表明，1，25(OH)2D3可以減少慢性腎臟病患者尿蛋白量，Szeto等[2]、Liu等[3]將其用于治療IgA腎病的研究亦得出類似結論。1，25(OH)2D3能否作為IgA腎病治療的新嘗試？本研究為臨床隨機對照試驗，觀察1，25(OH)2D3治療IgA腎病的療效及安全性，并探討其對T細胞亞群的影響。

1　資料與方法

1.1病例入選標準和排除標準入選標準：(1)經腎活檢確診的IgA腎病患者；年齡14～60歲，性別不限；(2)病理類型為輕度系膜增生型、局灶增生型或局灶增生硬化型；(3)尿蛋白為500～1 000 mg/24 h，肌酐清除率(Ccr)≥60 ml·min-1·(1.73 m2)-1；(4)未接受標準劑量和療程的激素治療或其他免疫抑制劑治療，或已停止上述治療3個月以上；(5)經倫理委員會批準，簽署知情同意書。

排除標準：繼發性腎小球腎炎；慢性肝臟疾病，肝功能異常；甲狀旁腺功能亢進癥；胃腸切除術后；長期腹瀉；惡性腫瘤；充血性心力衰竭、心絞痛、心肌梗死、嚴重心臟瓣膜病；惡性高血壓、高血壓腦病；腦血管意外；酗酒或濫用藥物；精神異常者。

1.2 一般資料選取2009—2010年我院腎內科收治的45例IgA腎病患者，均符合上述標準。其中男17例，女28例；年齡22～51歲，平均(33.6±8.2)歲；病程為1 d～12年。采用隨機數字表將患者隨機分為3組：厄貝沙坦組、活性維生素D組及聯合治療組，每組15例。治療前3組患者的年齡、性別構成、血壓及腎臟病理評分(系膜增生、腎小球硬化程度、腎小管病變、腎間質病變)間均有可比性(P>0.05，見表1)。

表1　3組患者治療前臨床及病理資料比較

注：*為χ2值

1.3治療方法厄貝沙坦組：患者口服厄貝沙坦(安博維，杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司生產)150 mg/次，1次/d。活性維生素D組：患者口服骨化三醇膠丸(羅蓋全，上海羅氏制藥有限公司生產)0.25 μg/次，1次/d。聯合治療組：患者口服厄貝沙坦150 mg/次+骨化三醇膠丸0.25 μg/次，均1次/d。3組患者均給予低鹽、低脂、優質蛋白飲食；另口服雙嘧達莫150 mg/d；要求血壓控制在120/75 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)以下，如單用厄貝沙坦仍未達標，加用二氫吡啶類鈣拮抗劑、β-受體阻滯劑、利尿劑或α-受體阻滯劑控制血壓，但不增加厄貝沙坦劑量或加用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)。避免使用其他可能影響IgA腎病療效的藥物。

2　結果

2.1治療前后實驗室檢查指標的變化治療前3組患者尿蛋白、血肌酐、血鈣水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療12周后厄貝沙坦組、聯合治療組患者尿蛋白均較本組治療前下降，且聯合治療組患者尿蛋白均低于厄貝沙坦組和活性維生素D組，差異有統計學意義(P<0.05，見圖1)；治療12周后3組患者血肌酐水平比較以及與本組治療前血肌酐水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療12周后聯合治療組患者血鈣水平較本組治療前升高(但未達到高鈣血癥的診斷標準)，差異有統計學意義(P<0.05)，但3組患者血鈣水平比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表2)。治療過程中所有患者未出現明顯不良反應。

表2　3組患者治療前后尿蛋白、血肌酐、血鈣水平比較

注：與厄貝沙坦組治療后比較，*P<0.05；與活性維生素D組治療后比較，△P<0.05

表3　3組患者治療前后比較

圖1注：與厄貝沙坦組治療后比較，*P<0.05；與活性維生素D組治療后比較，△P<0.05

圖13組患者治療前后尿蛋白的變化

Figure1Comparison of proteinuria in three groups before and after the treatment

圖2注：與本組治療前比較，*P<0.05

圖4注：與本組治療前比較，*P<0.05

3　討論

IgA腎病是世界上最常見的腎小球腎炎，在我國占原發性腎小球腎炎的30%～40%。其機制尚未明確，目前認為免疫因素在其發生發展過程中起重要作用。臨床上多主張在防治感染、膳食調節、控制血壓、足量的ACEI或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類藥物治療基礎上尿蛋白水平仍超過1 000 mg/24 h的患者，可給予糖皮質激素，必要時加用免疫抑制劑(如環磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等)治療[4]。眾所周知，長期使用激素和免疫抑制劑可能誘發重癥感染、骨質疏松、骨髓抑制等嚴重不良反應，于是學者們希望尋找到一種更安全、有效的免疫調節劑。

1，25(OH)2D3又稱作活性維生素D，是體內最重要的維生素D活性代謝產物。臨床常用于治療骨質疏松、原發性和繼發性甲狀旁腺功能低下、VitD缺乏癥和慢性透析患者的腎性骨病。國內外動物實驗及基礎研究證實，活性維生素D能通過調節T細胞增生及分泌細胞因子[5]、影響T細胞凋亡、調節抗原呈遞細胞發揮免疫調節作用。因此，近年來活性維生素D已被歸為類固醇類激素超家族中的一員，逐漸運用到系統性紅斑狼瘡[6]、類風濕性關節炎[7]等多種免疫相關性疾病的治療中。另外，它還通過抗炎癥反應[8]、抑制腎素-血管緊張素系統(RAS)、抑制系膜細胞增殖和足細胞丟失[9]、阻止腎小球肥大、改善腎小球和腎小管間質纖維化等多種途徑發揮對慢性腎臟病的保護作用，從而開始用于狼瘡性腎炎、糖尿病腎病[10]、IgA腎病[2]等腎小球疾病的治療中，但目前用于治療IgA腎病的研究較少。

本研究為臨床隨機對照試驗，發現厄貝沙坦聯合活性維生素D治療IgA腎病可有效降低患者的尿蛋白，其療效優于單用厄貝沙坦及單用活性維生素D。推測其原因可能為：厄貝沙坦可減少腎小球內高壓、高濾過，改善腎小球濾過膜通透性，保護足細胞、減少細胞外基質的蓄積；活性維生素D進一步發揮其免疫調節及抑制系膜細胞增殖、改善腎小球和腎小管間質纖維化等多種機制。活性維生素D與ARB在某些機制，如抗炎癥反應、抑制系膜細胞增殖等方面具有協同作用。本研究發現單獨使用活性維生素D治療者治療前后尿蛋白量間無明顯差異，考慮可能與使用骨化三醇膠丸劑量較小、觀察時間較短有關。

1Fishbane S，Chittineni H，Packman M，et al.Oral paricalcitol in the treatment of patients with CKD and proteinuria:a randomized trial[J].Am J Kidney Dis，2009，54(4)：647-652.

2Szeto CC，Chow KM，Kwan BC，et al.Oral calcitriol for the treatment of persistent proteinuria in immunoglobulin A nephropathy：an uncontrolled trial[J].Am J Kidney Dis，2008，51(5)：724-731.

3Liu LJ，Lv JC，Shi SF，et al.Oral calcitriol for reduction of proteinuria in patients with IgA nephropathy：a randomized controlled trial[J].Am J Kidney Dis，2012，59(1)：67-74.

4王海燕.腎臟病臨床概覽[M].北京：北京大學醫學出版社，2010：141-147.

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6Cutolo M，Otsa K.Review：vitamin D，immunity and lupus[J].Lupus，2008，17(1)：6-10.

7Laragione T，Shah A，Gulko PS.The vitamin D receptor regulates rheumatoid arthritis synovial fibroblastinvasion and morphology[J].Mol Med，2012，27(18)：194-200.

8Zhang Z，Yuan W，Sun L，et al.1，25-Dihydroxyvitamin D3 targeting of NF-kappaB suppresses high glucose-induced MCP-1 expression in mesangial cells[J].Kidney Int，2007，72(2)：193-201.

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