C反應蛋白/清蛋白對維持性血液透析患者死亡的預測價值研究

邊曉慧，白 瑜，劉 娜，鄭黎強，李德天

與普通人群相比，維持性血液透析(MHD)患者存在更高的病死率，尤其是死于心腦血管疾病[1-4]。蛋白質-能量消耗(Protein-energy wasting，PEW)和微炎癥狀態與MHD患者的預后密切相關[1，5-6]，二者常并存，并相互影響，營養不良容易導致感染，而炎癥通過抑制蛋白質的合成和促進其分解代謝進一步導致營養不良。近年的研究證實PEW常由炎癥反應所誘導[7-8]。血清蛋白(ALB)和C反應蛋白(CRP)是判定慢性腎臟病患者PEW和微炎癥狀態的常用指標，既往大量研究提示ALB[4-6]和CRP[5-6,9-10]均與MHD患者的全因死亡和心腦血管死亡有著不同程度的相關性，但很少有研究將這兩個指標聯合起來進行分析并探討其與MHD患者預后的關系，故本研究觀察了CRP/ALB對MHD患者全因死亡和心腦血管死亡的預測價值。

1　對象與方法

1.1研究對象選擇2006年12月—2007年1月在我院進行規律血液透析的患者。病例入選標準：(1)常規血液透析至少6個月；(2)年齡>18歲；(3)患者自愿參加，且簽署知情同意書。排除標準：近3個月有急性心腦血管疾病、感染性疾病、水腫、惡性疾病或肝硬化等疾病者。本研究得到了中國醫科大學附屬盛京醫院倫理委員會的批準。符合上述入選和排除標準的MHD患者共53例，其中男23例，女30例；年齡36～73歲，平均62歲；原發病分別為慢性腎小球腎炎25例(47%)，慢性間質性腎炎12例(23%)，糖尿病腎病8例(15%)，高血壓性腎硬化7例(13%)和原因不明1例(2%)。

1.2血液透析所有患者常規行4 h/次血液透析，每周2～3次，血流量200～250 ml/min，采用碳酸氫鈉透析液(30 mEq/L)，透析流量為500 ml/min。所有的透析器為生物相容性聚楓膜，膜面積為1.5 m2，透析的效率應用尿素清除指數(Kt/V)和尿素下降率來評估。MHD患者常規應用降壓藥和重組人促紅細胞生成素。

1.3臨床及實驗室資料收集收集入選患者的一般資料，包括年齡、體質量、身高、透析年限、原發病等；進入研究后在常規血液透析前后采集全血標本，30 min內分離出血清，于本院檢驗科行血紅蛋白、ALB、血肌酐、尿素氮、尿酸、膽固醇、血鈣、血磷、全段甲狀旁腺激素(PTH)、CRP等檢測。

1.4隨訪對入選的53例患者進行隨訪，隨訪時間截止至2012-01-31或死亡、腎移植、轉為腹膜透析之日。記錄隨訪過程中死亡患者的死亡時間及死亡原因。心腦血管死亡包括猝死、心力衰竭、心肌梗死、腦卒中。

1.5聯合設定變量為了判斷聯合預測能力，進一步將ALB<35 g/L、CRP>8.0 mg/L定為危險因素，根據危險因素的數量將患者分為3組：無危險因素組,1個危險因素組，2個危險因素組。

1.6統計學方法計量資料以中位數(四分位數間距)〔M(QR)〕表示，采用Mann-whitneyU檢驗；計數資料的比較采用χ2檢驗；相關關系的分析采用Spearman秩相關；應用Kaplan-Meier法進行生存分析，Log-rank法對其是否有統計學意義進行檢驗；應用Cox回歸模型進行生存預測分析，以P<0.05 為差異有統計學意義。受試者工作特征曲線(ROC曲線)分析CRP/ALB、CRP和ALB預測死亡的效果。所有統計學處理采用SPSS 13.0統計軟件。

2　結果

2.1隨訪結果所有患者隨訪60個月，隨訪結束時，有26例(49%)患者死亡，1例(2%)患者行腎移植，1例(2%)患者轉為腹膜透析。隨訪5年期間無失訪患者。

2.253例患者入組時CRP/ALB中位數為0.117(四分數間距為0.022)。Spearman相關分析結果顯示ALB與CRP呈負相關(r=-0.348，P=0.011)。根據CRP/ALB中位數將患者分成CRP/ALB<0.117組和CRP/ALB≥0.117組，兩組患者的性別構成、CRP水平、CRP/ALB間差異有統計學意義(P<0.05)，而其他指標兩組比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)。

CRP/ALB<0.117組的全因死亡率和心腦血管死亡率分別為30.8%(8/26)和15.4%(4/15)，低于CRP/ALB≥0.117組的66.7%(18/26)和40.7%(11/15)，差異均有統計學意義(P值分別為0.009和0.041)。

表1　CRP/ALB<0.117組和CRP/ALB≥0.117組患者的臨床和生化指標比較〔M(QR)〕

注：ALB=清蛋白，CRP=C反應蛋白，PTH=全段甲狀旁腺激素，Kt/v=尿素清除指數，URR=尿素下降率，MAP=平均動脈壓；△為χ2值

2.3生存分析死亡的26例患者中有15例(57.7%)死于心腦血管疾病，死亡時間為入組后4～59個月，平均(26.6±15.6)個月。全因死亡組患者CRP/ALB的〔M(QR)〕為0.315(0.505)，高于存活組的0.071(0.119)，差異有統計學意義(Z=2.584，P=0.009)；心腦血管死亡組患者的CRP/ALB的〔M(QR)〕為0.373(0.638)，也高于存活組的0.096(0.174)，差異有統計學意義(Z=2.968，P=0.003)。

Kaplan-Meier分析顯示將中位數作為截斷值，高CRP組、低ALB組或CRP/ALB≥0.117組均有更低的存活率(log-rank檢驗示χ2=14.309，P=0.000；χ2=10.299，P=0.001；χ2=7.078，P=0.008，見圖1～3)。單因素和多因素Cox回歸分析結果示ALB、CRP和CRP/ALB均能夠獨立預測該人群的全因死亡；對于心腦血管死亡的Cox分析結果顯示，只有CRP是其獨立預測因素，而ALB和CRP/ALB均不能獨立預測心腦血管死亡(見表2)。

表2影響MHD患者生存時間的危險因素Cox 回歸分析

Table2Cox regression analysis of risk factors for survival time in MHD patients

未調整HR(95%CI)　　　　P值調整年齡、性別后HR(95%CI)　　　　P值全因死亡　ALB3 540(1 552，8 074)0 0033 107(1 355，7 123)0 007　CRP3 949(1 817，8 583)0 0015 717(1 949，16 766)0 001　CRP/ALB2 939(1 275，6 773)0 0113 150(1 217，8 155)0 018心腦血管死亡　ALB3 350(1 120，10 020)0 0312 790(0 932，8 352)0 067　CRP6 824(2 313，20 133)0 0017 154(1 812，28 245)0 005　CRP/ALB3 554(1 128，11 197)0 0302 742(0 760，9 890)0 123

圖1不同CRP水平患者生存曲線

Figure1Survival curves of MHD patients with different CRP level

圖2不同ALB水平患者生存曲線

Figure2Survival curves of MHD patients with different ALB level

圖3不同CRP/ALB患者生存曲線

Figure3Survival curves of MHD patients with different CRP/ALB

2.4ROC曲線分析各指標的ROC曲線下面積見表3，3個指標的ROC曲線下面積均大于0.70，與Cox回歸分析結果一致，提示它們對MHD患者死亡均有一定的判斷價值，各指標ROC曲線下面積從大到小依次為CRP/ALB(0.769)、ALB(0.757)、CRP(0.749)，應用HANLEY方法檢驗3者曲線下面積是否有差異，兩兩比較的檢驗統計量值Z值分別為0.201(P=0.841)；0.327(P=0.744)；0.710(P=0.478)，故3者間差異均無統計學意義。

2.5等級資料的Cox回歸分析根據危險因素(ALB<35 g/L、CRP>8.0 mg/L)的數量將患者分為3組，Cox回歸分析顯示隨危險因素數量的增加，預測全因死亡和心腦血管死亡的能力也越強，其趨勢χ2值分別為8.329(P=0.016)和14.273(P<0.001),差異均具有統計學意義(見表4)。

表3　各指標對死亡預測的ROC曲線分析

表4不同數量的危險因素對全因死亡和心腦血管死亡預測的Cox分析〔HR(95%CI)〕

Table4Predictive value of number of risk factors for all-cause and cardiovascular mortality by Cox analysis

全因死亡心腦血管死亡調整年齡、性別后無危險因素1 0001 0001個危險因素5 060(1 783，14 361)3 414(0 798，14 602)2個危險因素7 487(2 343，23 925)6 991(1 766，27 677)

3　討論

本研究是一項隨訪期為5年的前瞻性隊列研究，研究人群為穩定的MHD患者，研究將CRP/ALB作為聯合評估ALB和CRP的指標，觀察其對該人群死亡的預測價值，通過Cox回歸分析發現在調整其他混雜因素后，CRP/ALB能獨立預測MHD患者的全因死亡，這與既往研究結果一致[4-6,9-10]，低血清ALB和高CRP均能獨立預測MHD患者的全因死亡，3者ROC曲線下面積均大于0.70，其中CRP/ALB的面積最大，但3者之間無統計學差異，考慮主要與樣本量小有關。進一步將CRP>8.0 mg/L和ALB<35 g/L作為危險因素，根據具備危險因素的個數(0、1或2個)將患者分為3組進行等級資料的Cox回歸分析，結果顯示同時具有2個危險因素的患者具有更高的預測全因死亡和心腦血管死亡的能力，進一步證明聯合評價CRP和ALB較單一指標更能有效預測MHD患者的死亡。

目前認為PEW和微炎癥狀態是造成終末期腎病患者死亡的主要原因，其中ALB和CRP分別是已知反映PEW和微炎癥狀態的最重要的生化指標。近年來更多學者研究認為血清ALB不僅是營養指標，更可能是一個反映微炎癥狀態的指標，這是因為在MHD患者中導致低蛋白血癥的主要原因是各種合并癥所致的微炎癥狀態，而且這種與低蛋白血癥密切相關的PEW不能被飲食改善所糾正[11-12]，本研究結果顯示CRP與ALB呈負相關，再次證實了這一觀點。既往研究提示血清ALB[4-6,13-14]和CRP[5-6,9-10,13-14]分別與MHD患者的死亡有著不同程度的相關性或不存在相關性，近期的一項包括38個研究的薈萃分析(265 330例患者)提示ALB是預測全因死亡和心腦血管死亡的獨立危險因素，而CRP只與全因死亡有較弱的相關性，與心腦血管死亡無關[15]。這種研究結果的差別除了與遺傳背景、透析人群(開始血液透析和MHD)、研究方法有關外，可能與ALB和CRP既密切相關又不完全相關有一定的關系，所以分開研究二者可能會存在一定的偏倚。Takahashi等[5]觀察研究了1 228例開始血液透析的患者，比較聯合CRP和ALB與單獨應用CRP或ALB對預后判斷的差別，ROC曲線顯示聯合評估優于單一因素對全因死亡和心腦血管死亡的預測能力，本研究結果與之一致。本研究將CRP/ALB作為聯合評估的指標，Cox回歸分析表明CRP/ALB與單獨應用CRP或ALB均能獨立預測全因死亡，然而ROC曲線分析未顯示CRP/ALB較CRP或ALB單一指標對死亡具有更強的預測能力，這可能主要與樣本量小有關。Fairclough等[16]最早提出將CRP/ALB用于預測急性危重患者的預后評估，結果發現該比值能夠較好地預測全因死亡，尤其適用于70歲以上的老人或具有慢性病基礎的患者；Xie等[17]研究聯合應用營養指標〔血清ALB、血清前清蛋白(PA)、血膽固醇〕和炎癥指標(CRP)對急性腎損傷90 d內死亡的預測能力，Cox回歸分析證實CRP/PA能夠獨立預測急性腎損傷的全因死亡，而單獨應用任一營養指標或炎癥指標都不能預測急性腎損傷的預后。與上述研究相似，本研究發現CRP/ALB作為聯合指標與CRP和ALB同樣都能作為預測MHD患者死亡的危險因素。

本研究存在一定的局限性，首先，本研究的樣本量較小，統計效能有所降低。第二，該研究對于心腦血管事件的發生只是應用了臨床觀察手段，所以可能低估了心腦血管事件的發生率。因此，本研究結果顯示ALB和CRP/ALB與心腦血管死亡的關系無統計學差異，可能與上述兩個方面有關。第三，本研究以入組時患者的ALB和CRP水平作為預測死亡的因素，但有研究表明隨著時間的變化血清ALB和CRP水平與死亡的相關性更為密切。第四，將CRP/ALB作為聯合評估CRP和ALB的手段是否優于單用CRP或ALB還有待于進一步大樣本的前瞻性臨床研究來證實。盡管如此，本研究還是說明了CRP/ALB是MHD患者全因死亡的獨立預測因素。

總的來說，CRP/ALB同時考慮了MHD患者的PEW和微炎癥狀態，與單獨應用CRP和ALB相比同樣能夠較好地預測該人群的死亡，雖然因樣本量較小未提示較單一指標有更好的預測能力，但為進一步研究奠定了基礎，因為CRP/ALB在臨床工作中易于檢測和隨訪，費用較低，所以有希望成為臨床實際工作中聯合評價PEW和微炎癥狀態的一個十分實用的指標。

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