急性肺損傷與急性呼吸窘迫綜合征患者生存分析

蘇 晴，鄭玉春，趙 兵，馮世君，張 勇，王 納

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是指由各種肺內外因素所致的以重度低氧血癥為特點的呼吸衰竭，急性肺損傷(acute lung injure，ALI)具有與ARDS相同的病理生理改變，嚴重的ALI或ALI的最終嚴重階段就是ARDS[1]。ALI/ARDS幾乎涉及各個臨床學科，由于缺乏有效治療手段，病死率居高不下。探討評估ALI/ARDS病情和預后的臨床指標一直是臨床研究的熱點，但迄今尚無確切統一的結論。本研究對93例ALI/ARDS患者的臨床資料進行回顧性分析，旨在尋找影響ALI/ARDS預后的因素，并建立預后評估模型，以加強ALI/ARDS防治的針對性和有效性。

1　對象與方法

1.1研究對象93例ALI/ARDS患者選自2006年1月—2010年1月在駐馬店市第一人民醫院及駐馬店市中心醫院確診的患者。男53例，女40例；年齡18～87 歲，平均年齡為(63±12)歲；死亡63例(死亡組)，生存30例(存活組)。入院后積極處理原發病和對癥處理，如抗感染、糾正電解質及酸堿失衡、營養支持治療等，呼吸機輔助治療，急性腎功能衰竭者采用持續性腎臟替代療法。排除確診后24 h內死亡、急性左心衰竭、心源性肺水腫等患者。

1.2診斷方法ALI/ARDS的診斷根據中華醫學會呼吸病學分會1999年制定的標準[2]：(1)伴有誘發起病的高危因素；(2)急性起病，呼吸頻數和(或)呼吸窘迫；(3)低氧血癥：氧合指數(動脈血氧分壓/吸入氧濃度，PaO2/FiO2)<200 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；(4)胸部X線或CT示兩肺浸潤陰影。

1.3研究方法回顧性統計患者確診后24 h內臨床資料，包括年齡、性別、急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)、機械通氣治療時間、PaO2/FiO2、血液pH值、白細胞(WBC)、血小板(PLT)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、清蛋白(ALB)、空腹血糖(FPG)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血清K+、血清Na+、發病原因或誘因(重癥肺炎直接導致ALI/ARDS為肺內源性因素，除此以外為肺外源性因素)、是否接受糖皮質激素治療、肺外器官系統功能不全數目(腎衰竭：Scr>176.8 μmol/L；肝衰竭：膽紅素>34.2 μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶>2倍正常值；血液系統功能衰竭：不能糾正的彌漫性血管內凝血；中樞神經系統功能衰竭：Glasgow昏迷評分<7分；胃腸功能衰竭：24 h上消化道出血量>400 ml)。以確診ALI/ARDS后30 d為研究終點，死亡為終點事件，記錄生存時間。

1.4統計學方法采用SPSS 16.0統計軟件進行分析。正態分布的定量資料比較采用t檢驗，偏態資料進行對數轉換使之成為正態資料后進行t檢驗。定性資料比較采用Logistic回歸，計算優勢比(OR)和95%CI。Cox比例風險回歸篩選影響預后的獨立因素，控制檢驗效能(Power)≥0.80；受試者工作特征(ROC)曲線、敏感度和特異度評價預測價值；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并對生存曲線進行Log Rank檢驗。檢驗水準為α=0.05。

2　結果

2.1兩組定量指標比較兩組患者的年齡、APACHE Ⅱ評分、機械通氣治療時間、PaO2/FiO2、血液pH值、BUN和Scr間差異均有統計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2兩組定性資料構成比較肺內源性ALI/ARDS患者死亡的危險度是肺外源性者的3.200倍；以≤1個肺外臟衰為參照，3個、4個和5個肺外臟衰死亡的OR值依次是：4.333、9.333和14.667，見表2。

2.3多因素Cox比例風險回歸將30 d預后(生存=0，死亡=1)為結果變量，生存時間從確診ALI/ARDS算起，測度單位以天計算，以單因素分析中P<0.05的因素為解釋變量。賦值編碼量化：年齡<50歲=0，50～65歲=1，>65歲=2；APACHE Ⅱ評分<20分=0，20～30分=1，>30分=2；機械通氣治療時間<7 d=0，≥7 d=1；PaO2/FiO2<100 mm Hg=0，100～150 mm Hg=1，>150 mm Hg=2；血液pH值<7.35=0，≥7.35=1；BUN<7.1 mmol/L=0，≥7.1 mmol/L=1；Scr<133 μmol/L=0，≥133 μmol/L=1；原因或誘因：肺外源性=0，肺內源性=1；肺外臟衰數目≤1個=0，2個=1，3個=2，4個=3，5個=4。采用Forward Stepwise(Conditional LR)法回歸分析后進入模型中的協變量是PaO2/FiO2、APACHE Ⅱ評分、原因或誘因、肺外臟衰數目，見表3。

Table1Comparison of quantitative indicators between death group and survival group

死亡組(n=63)存活組(n=30)t值P值年齡(歲)65±1058±172399<005APACHEⅡ評分(分)29±619±83760<001機械通氣治療時間(d)12±37±33269<001PaO2/FiO2(mmHg)116±35180±383527<001血液pH值732±008738±0122399<005WBC(×109/L)13±313±30118>005PLT(×109/L)127±33135±400981>005BUN(mmol/L)89±1767±092376<005ALB(g/L)37±539±51049>005Scr(μmol/L)156±98129±822634<005FPG(mmol/L)109±2696±111859>005TG(mmol/L)245±096237±0830684>005TC(mmol/L)502±127489±1340963>005HDL-C(mmol/L)115±012118±0110362>005LDL-C(mmol/L)185±075177±0700464>005血清K+(mmol/L)458±028433±0370328>005血清Na+(mmol/L)138±5138±60118>005

注：APACHE Ⅱ=急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ，PaO2/FiO2=氧合指數，WBC=白細胞，PLT=血小板，BUN=尿素氮，Scr=血肌酐，ALB=清蛋白，FPG=空腹血糖，TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇

表2　兩組定性資料比較

2.4生存分析4個獨立因素層組間生存曲線無交叉，30 d生存率差異有統計學意義(P<0.05)，進一步佐證了以PaO2/FiO2、APACHE Ⅱ評分、原因或誘因、肺外臟衰數目作為獨立預后因素的可靠性，見表4、圖1。

表3ALI/ARDS預后的多因素Cox比例風險回歸結果

Table3Multivariate Cox proportional hazard regression results of prognosis of ALI/ARDS patients

協變量βSEWaldχ2值P值HR值95%CIPaO2/FiO2-067101811370900000511(0358，0729)APACHEⅡ評分　058801701190800011800(1289，2514)原因或誘因　06720264649000111958(1168，3282)肺外臟衰數目　03520115936000021422(1135，1782)

注：ALI=急性肺損傷，ARDS=急性呼吸窘迫綜合征

2.5診斷性能評價依據Cox比例回歸結果，建立30 d預后方程：h(t，X)/h0(t)=EXP(-0.671PaO2/FiO2+0.588APACHE Ⅱ評分+0.672原因或誘因+0.352肺外臟衰數目)，將EXP(X)作為風險指數，對93例患者回代，繪制ROC曲線，曲線下面積0.843〔95%CI(0.760，0.926)〕，與PaO2/FiO2曲線下面積(0.703)、APACHE Ⅱ評分(0.703)、原因或誘因(0.622)及肺外臟衰數目(0.728)比較差異均有統計學意義(P<0.05)。當風險指數切割點為0.386時，Younden指數(敏感度+特異度-1)最大，即最佳醫學決定水平，敏感度76.2%，特異度80.0%，一致性77.42%。見圖2。

3　討論

文獻報道的ALI/ARDS病死率差異很大，從22.2%[3]到72.3%[4]不等，本研究93例中，30 d內死亡63例，病死率為67.7%，與文獻報道的66.23%病死率接近[5]。影響ALI/ARDS預后的因素繁多，年齡、PaO2/FiO2[6]、APACHE Ⅱ評分、基礎病重、繼發感染、血小板下降、BUN升高、合并多臟器衰竭、C反應蛋白[7]、血糖水平[8]、發病到確診時間、機械通氣治療時間、是否激素治療[9]、吸煙等均是死亡的主要危險因素。理想預后評估指標應具備檢測手段方便、對患者創傷小、標本易于獲取、特異度和敏感度良好等特點，并能反映疾病的病理生理過程以及能為個體化治療方案的選擇提供幫助。但由于ALI/ARDS發病因素眾多，目前尚無單一指標滿足上述要求。多因素分析可以排除混雜因素的影響，全面認識危險因素的強度及其相互關系，為預后評估和臨床制定治療策略提供參考[10]。本研究多因素Cox比例風險回歸結果顯示：PaO2/FiO2、APACHE Ⅱ評分、原因或誘因和肺外臟衰數目是影響預后的相關因素，生存分析顯示這4個因素在不同等級或類別間生存率有差異，證明其判斷預后的效能較好。這些指標綜合起來預測預后的ROC曲線下面積為0.843〔95%CI(0.760，0.926)〕，大于任何單一因素的面積，提示綜合分析較單一指標的可靠性更佳。

PaO2/FiO2與ALI/ARDS患者生存率呈正相關關系，有研究顯示：PaO2/FiO2每提高1 mm Hg，死亡的危險性降低到96.5%〔95%CI(94.8，98.1)〕；PaO2/FiO2預測ALI/ARDS死亡的ROC曲線下面積為0.850，以102 mm Hg為診斷界點，預測死亡的敏感度為63.7%，特異度為92.3%[5]。本研究將PaO2/FiO2分為<100 mm Hg、100～150 mm Hg和>150 mm Hg 3個有序級別，在扣除了其他因素的影響后，PaO2/FiO2每提高1個級別，死亡的風險減少到51.1%，與其他研究結果一致[11]。機械通氣是改善PaO2/FiO2最重要的手段，對于ALI/ARDS患者應密切觀察生命體征變化，一旦臨床指標達到肺損傷的標準，即呼吸>40 次/min，PaO2≤60 mm Hg，PaCO2>50 mm Hg，應及時行機械通氣治療[12]。

表4　獨立因素危險度分層后生存狀況比較

圖1　各獨立因素生存曲線

注：ROC曲線=受試者工作特征曲線

圖2獨立因素及風險指數判斷預后的ROC曲線

Figure2ROC of the independent factors and risk index to estimate the prognosis

Luecke等[13]發現入院時死亡組患者APACHE Ⅱ評分較存活患者偏低。國內槐永軍等[14]對30例ALI/ARDS患者進行APACHE Ⅱ評分動態觀察，結果發現死亡者APACHE Ⅱ評分呈現進行性升高，而生存者呈下降趨勢。文獻報道APACHE Ⅱ評分>30分者病死率高達80%，<30分者病死率為46.7%[15]。本資料不同APACHE Ⅱ得分者的生存率也存在差異。APACHE Ⅱ評分系統包括了患者的生理參數、年齡及慢性健康狀況等內容，幾乎涵蓋了全身各系統的急性生理變化狀況，可以通過分值的高低估計病死的風險[16]。因此，對ALI/ARDS患者應該提倡常規APACHEⅡ評分，為客觀評價患者病情提供依據。

莊海舟等[17]發現ICU病房收治的肺源性ALI/ARDS患者和肺外源性ALI/ARDS患者7 d病死率分別是22.7%和35.0%。本研究顯示肺源性和肺外源性患者30 d生存率分別是17.6%和40.7%，中位生存天數分別是11 d和25 d，在校正混雜因素后，肺源性ALI/ARDS患者死亡的風險是肺外源性的1.958倍。肺源性和肺外源性ALI/ARDS在病理生理、形態學和呼吸力學等方面均有差異。肺內源性ALI/ARDS在早期主要為肺泡的損傷，影像學表現以肺實變為主，肺組織彈性阻力的增加甚于肺外源性患者。而肺外源性ALI/ARDS則以肺間質水腫為主，影像表現為肺滲出增加、毛玻璃樣改變；肺外源性ALI/ARDS在應用肺復張手法和俯臥位通氣等肺保護性通氣方式時其呼吸力學、肺泡復張和氣體交換等指標的改善更為明顯[18-21]。由于不同原因導致的ALI/ARDS患者其病理生理、肺組織對通氣治療的順應性等有很大不同，因而應善于甄別發病原因，治療上也應有所側重。

ALI/ARDS的本質是一種炎癥，其發病基礎是全身炎性反應綜合征(SIRS)，一旦啟動，可以不依賴原發因素，而循自身規律發展并不斷放大，從而引發由SIRS→ALI→ARDS→多器官功能障礙(MODS)的過程。研究發現，ALI/ARDS死亡病例中有34%死于多臟器功能衰竭，只有16%死于呼吸衰竭[22]。肺外器官衰竭以膿毒癥、腎功能不全、胃腸出血等常見[1]。當多個臟衰共存于同一個體時，死亡風險必然增加。本研究肺外臟衰數目的HR=1.422，即每增加1個肺外器官衰竭，死亡的風險增加1.422倍。臟衰數目≤1個、2個、3個、4個和5個者30 d生存率分別是57.1%、40.7%、23.5%、12.5%和8.3%，其預測死亡的ROC曲線下面積為0.728(在4個單一指標中最大)，說明多臟器功能衰竭是死亡的重要危險因素，故對多臟器衰竭者應高度警惕。

單個因素評估預后的能力有限，對多個影響預后的相關因素綜合分析可以提高預測的正確性。本研究建立的預后方程以0.386為切割點，其預測死亡的ROC曲線下面積高于任何單一指標，說明方程對預后有一定價值。鑒于ALI/ARDS病情兇險，疾病發展過程中不可測因素多，在診斷界點的確定上，更應追求較高的敏感度。

總之，ALI/ARDS具有院內高病死率。影響預后的因素極其復雜，PaO2/FiO2、APACHE Ⅱ評分、引發ALI/ARDS的原因和臟衰個數均對預后產生顯著影響，多相關因素綜合分析可以提高預后預測的正確性。

1張宏偉，魏立友，張振宇，等.美洲大蠊提取物對急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征患者應激性潰瘍出血的預防作用[J].中國全科醫學，2012，15(11)：3878.

2中華醫學會呼吸病學分會.急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征的診斷標準(草案)[J].中華結核和呼吸雜志，2000，23(4)：203.

3尹熾標，唐小平，張復春.54例重癥嚴重急性呼吸綜合征臨床與預后因素分析[J].中國呼吸與危重監護雜志，2005，4(1)：18-22.

4白金川，曹相原，馬希剛.急性呼吸窘迫綜合征臨床轉歸的相關因素分析[J].醫師進修雜志，2005，28(11)：40-41.

5盧樹標，蔡紹曦，張超，等.急性呼吸窘迫綜合征死亡危險指標臨界點的初步研究[J].中國全科醫學，2010，13(7)：2099-2102.

6Marraro GA.SpO2/FiO2vs PaO2/FiO2：Are we ready to establish less invasive indicators for early diagnosis of acute respiratory distress syndrome?[J].Pediatr Crit Care Med，2010，11(1)：143-144.

7槐永軍，張紹敏，馬壯，等.C反應蛋白水平變化在急性呼吸窘迫綜合征患者預后判斷中的意義[J].臨床內科雜志，2010，27(6)：406-407.

8萬獻堯，黃偉，張久之，等.急性呼吸窘迫綜合征機械通氣患者院內死亡的危險因素分析[J].中國呼吸與危重監護雜志，2006，5(1)：4-6.

9Tang BM，Craig JC，Eslick GD，et al.Use of corticosteroids in acute lung injury and acute respiratory distress syndrome：A systematic review and meta-analysis[J].Crit Care Med，2009，37(5)：1594-1603.

10王智，宋青.手術后急性呼吸窘迫綜合征發生及預后相關因素的研究[J].河北醫藥，2010，32(12)：1543.

11Roca O，Sacanell J，Laborda C，et al.Cohort study on incidence of ARDS in patients admitted to the ICU and prognostic factors of mortality[J].Med Intensiva，2006，30(1)：6-12.

12許承榮.無創機械通氣治療成人急性呼吸窘迫綜合征的療效觀察[J].實用心腦肺血管病雜志，2012，20(5)：892.

13Luecke T，Muench E，Roth H，et al.Predictors of mortality in ARDS patients referred to a tertiary care centre：A pilot study[J].Eur J Anaesthesiol，2006，23(5)：403-410.

14槐永軍，馬壯，史亮，等.APACHEⅡ評分及氧合指數對急性呼吸窘迫綜合征預后影響的分析[J].臨床軍醫雜志，2009，37(4)：624-626.

15苑林，張仁漢，楊運彩，等.急性呼吸窘迫綜合征患者的發病及預后因素分析[J].中國醫藥導刊，2007，9(5)：368-370.

16盛雪平，劉秋菊，陳萬民，等.卒中量表和急性生理學及慢性健康狀況評分預測腦卒中死亡效果比較[J].中華實用診斷與治療雜志，2010，24(2)：152-153.

17莊海舟，段美麗，李昂，等.ICU中肺源性及肺外源性急性呼吸窘迫綜合征患者治療和預后的臨床觀察[J].中華老年多器官疾病雜志，2008，7(6)：468-474.

18Thille AW，Richard JC，Maggiore SM.Alveolar recruitment in pulmonary and extrapulmonary acute respiratory distress syndrome：Comparison using pressure-volume curve or static compliance[J].Anesthesiology，2007，106(2)：212-217.

19Rocco PR，Zin WA.Pulmonary and extrapulmonary acute respiratory distress syndrome：Are they different？[J].Curr Opin Crit Care，2005，11(1)：10-17.

20Pelosi P，D′Onofrio D，Chiumello D，et al.Pulmonary and extrapulmonary acute respiratory distress syndrome are different[J].Eur Respir J Suppl，2003，42：48s-56s.

21解立新，劉又寧.肺內源性急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)與肺外源性ARDS[J].中華內科雜志，2003，42(7)：517-519.

22Lim CM，Kim EK，Lee JS，et al，Comparison of the response to the prone position between pulmonary and extrapulmonary acute respiratory distress syndrome[J].Intensive Care Med，2001，27(3)：477-485.