血管性癡呆患者丁酰膽堿酯酶活性及與腦白質病變的相關性研究

朱海英，肖淑萍，孫紅玉

血管性癡呆(vascular dementia，VaD)指缺血性、出血性腦血管疾病引起的腦損害所致的癡呆[1]，是僅次于阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)的第二位癡呆類型。中國65歲以上人群癡呆患病率為4.8%[2]，其中血管性癡呆占20%左右。乙酰膽堿酯酶(AChE)是腦內重要的神經遞質，已有研究發現40%的VaD患者存在膽堿能神經元脫失，皮質、海馬、紋狀體和腦脊液內AChE活性普遍下降[3]，認為膽堿能系統損害與VaD的發生密切相關[4]。研究發現丁酰膽堿酯酶(BuChE)可能與注意力及執行功能有關，其活性改變與癡呆有關[5]。為此本研究檢測VaD患者血漿BuChE活性，并觀察其與簡易精神狀態檢查量表(MMSE)、Hachinski缺血指數評分表(HIS)、畫鐘試驗(clock drawing task，CDT)、積木試驗(block design test，BDT)及顱腦MRI腦白質病變評分的相關性，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料VaD組患者為2009年1月—2012年1月于我院神經內科住院及門診就診的25例患者，其中男16例，女9例，年齡60～85歲，平均年齡為(71±9)歲。參照第4次修訂的美國精神障礙與行為問題診斷與統計手冊(DSM-Ⅳ)、國立神經病及卒中研究所-國際神經科學研究與教育協會(NINDS-AIREN)的標準診斷臨床可能的VaD[1]，具體如下：(1)認知功能明顯下降，記憶力下降，以及2個以上認知功能障礙；(2)MMSE評分文盲≤17分、小學文化≤20分、初中以上文化≤24分，同時HIS評分>7分；(3)腦血管疾病的診斷明確，癡呆與腦血管病關系密切；(4)顱腦MRI檢查：多個腔隙性腦梗死或者大梗死灶或重要功能部位的梗死(如丘腦、基底前腦)，廣泛的腦室周圍白質損害。排除標準：(1)其他疾病引起的癡呆；(2)排除肝病、惡性腫瘤、嚴重感染、精神疾病、貧血、甲狀腺功能異常、腎病綜合征等。對照組：我院同期體檢的健康老年人20例，其中男13例，女7例，年齡58～84歲，平均年齡為(70±9)歲。

1.2研究方法

1.2.1BuChE測定兩組受檢者于清晨空腹抽取靜脈血，置于肝素鈉抗凝管搖勻，采用硫代丁酰膽堿法測定血清BuChE，儀器為日產Olympus自動生化分析儀，所用的底物為丁酰硫酸代膽堿，試劑由北京中生生物工程公司生產。

1.2.2神經心理學測試采用MMSE、HIS、CDT、BDT。

CDT：采用0～4分法；讓受試者畫出一個鐘表的表盤，把所有數字都寫上，指針指向1點20分；畫出封閉的圓1分，數字位置正確1分，12個數字無遮漏1分，分針時針位置正確1分。

BDT：由難度漸增的11張紅、白兩色的積木設計圖案卡片組成。順序呈現卡片，要求受試者按樣本圖案，用4塊或9塊兩色立方體積木擺出樣本上的圖案。依據不同的完成時間記錄分數。

1.2.3白質病變評定采用1.5T MRI機器對所有受檢者行顱腦MRI檢查，采用Wahlund等[6]的年齡相關白質改變分級方法(ARWMCrs)，將左右大腦半球分別分為額區、頂枕區、顳區、幕下區和基底節共10個區域，根據白質病變程度不同，按照0～3分的四級標準分別給出評分。白質病變評分標準：0無病損；1局灶性病損；2病灶開始融合；3彌漫累及整個區域，伴或不伴“u”纖維受累。

2　結果

2.1兩組血清BuChE含量的測定結果VaD組血清BuChE含量為(7 429±853)U/L，與對照組(5 283±965)U/L相比差異有統計學意義(t=2.37，P<0.05)。

2.2神經心理學評分結果VaD組患者整體認知功能MMSE評分及執行功能檢測CDT、BDT評分與對照組比較差異均有統計學意義(P<0.01，見表1)。

2.3白質病變評分VaD組患者全腦ARWMCrs白質評分、額區ARWMCrs白質評分與對照組相比差異均有統計學意義(P<0.05，見表2)。

Table1Comparison of the scores of MMSE、CDT、BDT between two groups

組別例數MMSECDTBDTVaD組251646±352153±0841488±729對照組202635±374365±0523847±731t值　273　295　323P值<001<001<001

注：VaD=血管性癡呆，MMSE=簡易精神狀態檢查量表，CDT=畫鐘試驗，BDT=積木試驗

Table2Comparison of the scores of white matter lesions between two groups

組別例數ARWMCrs額區ARWMCrsVaD組251138±363259±068對照組20　454±221　107±053t值　221　245P值<005<005

注：ARWMCrs=年齡相關白質改變分級方法

2.4BuChE、腦白質病變及神經心理學評分的相關性分析VaD患者血BuChE含量與MMSE評分呈負相關(r=-0.415，P<0.05)；與CDT評分呈負相關(r=-0.463，P<0.05)；與BDT評分無相關性(r=0.294，P>0.05)；與全腦白質病變評分ARWMCrs無相關性(r=0.301，P>0.05)，但與額葉ARWMCrs呈正相關(r=0.428，P<0.05)。

3　討論

執行功能是指個體在實現某一特定目標時采取靈活優化方式來計劃、始動、排序、監控目標指向性行為的認知技能。執行功能負責對認知操作進行協調和控制，對認知活動影響廣泛。VaD患者執行功能障礙與皮層下病變破壞了額葉-皮層下環路有關[7]。基底前腦投射至額葉的膽堿能神經元受損及基底節-丘腦與額葉的聯系纖維受損均可導致執行功能障礙。

BuChE又稱為假性膽堿酯酶或擬乙酰膽堿酯酶，主要分布于肝、腦白質和血清中，血漿中的膽堿酯酶主要是BuChE。BuChE的生理功能未能完全闡明,目前認為腦內膽堿能系統的損害是導致VaD發生的重要原因，腦內AchE活性的抑制伴隨著BuChE活性增加[8-9]。對癡呆模型的研究發現在向注意力、執行功能及行為相關的額葉皮層區投射的丘腦核內BuChE含量相對增高，而深部皮層及皮層下神經膠質細胞內BuChE含量最多。BuChE可能與VaD的執行功能障礙有關[10]。本研究檢測VaD患者及對照組血漿BuChE含量，結果發現VaD患者血漿BuChE含量高于對照組。研究發現高脂血癥患者血BuChE含量明顯增高，與APOE4等位基因過表達相關，認為BuChE活性增高與VaD有關[11]，本研究結果與其一致。

MMSE是癡呆篩查的首選量表，在臨床應用廣泛，主要對認知功能障礙進行評估，缺乏視空間功能及執行功能的檢測。而CDT和BDT是臨床進行執行功能檢測的常用方法，其中，CDT檢測執行功能，BDT檢測視空間結構。本研究發現VaD患者MMSE、CDT、BDT評分均低于對照組，說明VaD患者認知及執行功能明顯減退。而且在這些功能檢測中，MMSE和CDT評分的下降與血漿BuChE的升高呈負相關，BDT評分的下降與BuChE無相關性，可見VaD患者的執行功能和認知功能減退與BuChE的升高有關。

本研究根據Wahlund提出的ARWMCrs評定腦白質病變程度，結果VaD患者腦白質ARWMCrs評分高于對照組，與執行功能及認知功能的下降相關，董艷紅等[12]研究也認為VaD患者執行功能下降可能與腦白質病變有關。本研究還發現BuChE的升高與全腦白質ARWMCrs評分無明顯相關性，而與額葉ARWMCrs評分呈正相關。可見，VaD患者的血管病變損害了額葉皮層下白質，破壞了額葉-皮層下環路，可能影響了膽堿能系統，導致BuChE的升高，并出現執行功能和認知功能障礙。

1呂麗華，陳燕浩，王酈.阿爾茨海默病與血管性癡呆血脂水平及血管性疾病危險因素的研究[J].河北醫藥，2011，33(11)：20.

2中國防治認知功能障礙專家共識專家組.中國防治認知功能障礙專家共識[J].中華內科雜志，2006，45(2)：171-173

3Court JA，Perry EK.Neurotransmitter abnomalities in vascular dementia[J].Int Psychogeriatr，2003，15(Suppl1)：81-87.

4盧海麗，楊建芳，許月琨.血管性癡呆危險因素及影像學表現臨床分析[J].河北醫藥，2011，33(3)：383.

5Bullock R，Lane R.Executive dyscontrol in dementia，with emphasis on subcortical pathology and the role of butyrylcholinesterase[J].Curr Alzheimer Res，2007，4(3)：277-293.

6Wahlund LO，Barkhof F，Fazekas F，et al.A new rating scale for age-related white matter changes applicable to MBI and CT[J].Stroke，2001，32(6)：1318-1322.

7Tekin S，Cummings JL.Frontal-subcortieal neuronal circuits and clinical neuropsychiatry：An update[J].J Psychesom Res，2002，53(2)：647-654.

8Hartmann J，Kiewert C，Duysen EG，et al.Excessive hippocampal acetylcholine levels in acetylcholinesterase-deficient mice are moderated by butyrylcholinesterase activity[J].J Neurochem，2007，100(5)：1421-1429.

9Bizzarro A，Guglielmi V，Lomastro R，et al.BuChE K variant is decreased in Alzheimer′s disease not in fronto-temporal dementia[J].J Neural Transm，2010，117(3)：377-383.

10Lane RM，Potkin SG，Enz A.Targeting acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase in dementia[J].Int J Neuropsychopharmacol，2006，9(1)：101-124.

11Kalman J，Juhasz A，Rakonczay Z，et al.Increased serum butyrylcholinesterase activity in type IIb hyperlipidaemic patients[J].Life Sci，2004，75(10)：1195-1204.

12董艷紅，呂佩源，李玲，等.血管性癡呆患者執行功能與腦白質病變的相關性[J].中華神經科學與腦科學雜志，2011，20(3)：238-240.