糖尿病前期干預研究進展

趙洪彪　陳清光等

[摘要]糖尿病尤其是2型糖尿病患病人數在世界范圍內迅速增加，給社會及家庭帶來沉重負擔，基于2型糖尿病危險因素的認識，世界上許多國家開展了針對糖尿病前期的干預研究，其中包括生活方式干預、藥物干預，本文通過對幾個大規模糖尿病前期干預研究的分析，總結成果，分析問題，以更好的發現該領域研究未來的規律。

[關鍵詞]糖尿病前期；生活方式干預；藥物干預；中醫藥

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2013）09-39-05

隨著社會發展帶來的人們生活方式的改變，我國糖尿病患病率逐步升高，其帶來的負擔已經超越單純的醫療問題而成為我國政府和人民面臨的一項重要社會問題。我國一項在2007年6月～2008年8月全國范圍內開展的共納入46239名成年人（≥20歲）的流行病學調查顯示，糖尿病患病率為9.7%，糖尿病前期患病率為15.5%，其中有約61.7%的糖尿病男性患者和59.8%的糖尿病女性患者之前未曾得到診斷，而城鄉差別顯著，這表明，我國仍然處于一個不斷發展的糖尿病流行階段的早期，而隨著我國快速進入老齡化社會以及城市化的發展，這種形勢將更為嚴峻[1]。基于此，降低糖尿病發病率已經成為我國醫護工作者面臨的一項重大課題。而綜合分析國內外多項關于2型糖尿病預防的研究發現，在糖尿病前期采用生活干預方式、藥物預防方式均可延緩甚至阻止糖尿病前期向2型糖尿病的發展[2-3]。

1 干預對象的篩選

基于現實考慮，對所有人群進行篩選是無法實現的，目前主要針對的是對糖尿病高危人群的篩選。CDS發布的2010版《中國糖尿病防治指南》[4]中認為，年齡、家族史、飲食、社會環境等因素是2型糖尿病的危險因素，該版指南相較于2007版指南[5]對糖尿病高危人群的篩選標準更加詳細、嚴格，其中肥胖標準由07版BMI≥28修改為BMI≥24，更增加了男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥85 cm的標準；血脂異常則改為HDL-C≤30 mg/dL及TG≥200 mg/dL；增加了有一過性類固醇誘導性糖尿病病史者及BMI≥30 kg/m2的PCOS患者。值得注意的是，2010版指南

增加了嚴重精神病和（或）長期接受抗抑郁癥藥物治療的患者這一危險因素，顯示了精神因素的重要性，亦應為2型糖尿病發生發展的一項獨立危險因素[6]。在2010版ADA指南[7]尚包括了HbA1C>5.7%、患有多囊卵巢綜合癥等危險因素。在篩選方法上，無論CDS指南還是ADA指南都推薦使用FPG及2 h OGTT，ADA指南也將HbA1C納入了篩選標準， HbA1C檢測不必隔夜空腹進行，檢測HbA1C使篩查更方便，但是HbA1C易受到其他諸如種族、某些疾病因素影響[8-9]，另外，較高的費用、檢測儀器標準化等因素，限制了HbA1C標準推廣。

2 糖尿病前期的干預

糖尿病前期即糖調節受損（IGR），包括空腹血糖調節受損（IFG）和糖耐量減低（IGT）及IFG伴IGT三種類型[10]。我國目前所采用的WHO（1999）糖尿病診斷標準[4]：FPG在6.1-<7.0 mmol/L、2 h PG<7.8mmol/L即為IFG，FPG<7.0 mmol/L、2 h PG 在7.8 mmol/L-<11.1 mmol/L即為IGT，2003年ADA將IFG下限切點下調至5.6 mmol/L，擴大了糖尿病高危人群的范圍。2010版ADA指南[7]中首次以“糖尿病危險增高類型”（categories of increased risk for diabetes）代替了“糖尿病前期”（Pre-diabetes）這一概念，增加了HbA1C 5.7%～6.4%這一標準，“糖尿病危險增高”這一概念客觀的描述了在本階段向糖尿病、正常血糖的兩種轉歸。IFG和IGT不僅是糖尿病的危險因素，更有研究證實這兩者同樣增高了患心血管、神經病變的風險[11-14]。

2.1 生活方式干預

2型糖尿病是復雜的遺傳因素與環境因素共同作用的結果[15-16]。目前2型糖尿病的遺傳因素尚未完全認識清楚，而高熱量飲食、缺少運動、肥胖等早已被證實是2型糖尿病的發生的主要環境因素，通過對生活方式的進行干預來預防2型糖尿病的可行性在多個大型研究中已被證實[17-20]。

我國1986年開展的大慶糖尿病預防計劃是國際上最早開展的生活方式干預IGT的研究之一，該研究從110 660名參與者中篩選出577名IGT患者，隨機將這577名患者分為對照組、飲食組、運動組、飲食+運動組[21]。對照組不進行特殊干預，僅予飲食和運動知識教育；飲食組則限制其每日總熱量攝入為25～30 cal/kg，其中碳水化合物、蛋白質及脂肪的攝入分別占總熱量的55%～65%、10%～15%及25%～30%；運動組則通過增加活動量來進行干預，要求增加的活動量要大于1～2個運動單位/d；飲食+運動組則綜合上述運動組、飲食組的干預措施。至1992年，進行了6年強化生活方式干預，結果對照組、飲食組、運動組、飲食+運動組糖尿病發病率分別為67.7%、43.8%、41.1%以及46.0%，與對照組相比，飲食組、運動組、飲食+運動組等強化干預組分別降低糖尿病發生率33%、47%和38%，各組與對照組有顯著差異（P<0.05），而各干預小組之間無顯著差異。強化干預組與對照組相比，糖尿病的發生率降低了51%。在其后為期20年對該研究參與者的隨訪研究中發現，干預組的糖尿病累積發病率為80%，對照組累積發病率為93%，與對照組相比，20年后干預組仍可降低43%的發病率，證明干預停止后20年仍有效[22]。大慶研究是世界上首次嚴格隨機分組的糖尿病預防試驗，在國際上首次證明生活方式干預可以有效預防糖尿病，同時該研究也證實了生活方式干預對大血管以及微血管病變有積極影響[22-23]。

芬蘭糖尿病預防研究（DPS）[24-25]是一個多中心、隨機化、個體化的研究，該研究共納入522名IGT患者，其中有172名男性和350名女性，平均年齡55歲，平均BMI 31，隨機分為飲食-運動干預組和對照組，干預組給予詳細的、個體化的建議：脂肪攝入不超過攝入總熱量的30%，飽和脂肪酸不超過10%，纖維食物攝入至少15 g/100 kal，每日至少進行30 min的中等強度運動，并定期進行飲食、運動教育。該研究始于1993年12月，至1998年6月，平均隨訪3.2年。第1年期間，干預組平均體重下降（4.2±5.1）kg，對照組平均體重下降（0.8±3.7）kg，至第2年末，干預組平均體重下降（3.5±5.5）kg，對照組平均體重下降（0.8±4.4）kg，4年后，干預組累積糖尿病發病率為11%，對照組累積發病率23%，干預組的糖尿病風險下降了58%。這些結果證實了通過改變糖尿病高危人群的生活方式，糖尿病是可以預防的。而在研究結束3年后的研究發現，干預組的平均體重仍下降了3.5 kg，FPG、2 h PG、HbA1C也仍有顯著的改善[26]。這可能與強化干預期間養成的生活習慣有關。芬蘭研究的意義在于證實了在糖尿病高危人群中進行個體化的、持續的、專業化的生活方式干預能有效預防或延緩進展為糖尿病。

美國的糖尿病預防計劃（DPP）[27-28]是一項納入3234例IGT患者的大樣本糖尿病預防研究，這些患者被隨機分入強化生活方式干預組、二甲雙胍+常規生活方式組、對照組，強化生活方式干預組采取控制飲食、增加運動的干預方式，以減輕體重為目的；二甲雙胍+常規生活方式組則采取口服二甲雙胍結合常規生活方式指導的干預方式；對照組則只給予常規生活方式指導。經過為期平均2.8年的隨訪，與安慰劑組相比，生活方式干預組和二甲雙胍組人群的糖尿病發病率分別降低了58%和31%，顯示了生活方式干預效果較二甲雙胍顯著，在原始研究結束后，研究人員繼續對3234例研究對象中的2766例進行了為期7年的繼續隨訪，結果顯示，與安慰劑組相比，糖尿病的發病率在生活方式干預組減少了34%，在二甲雙胍組減少了18%，生活方式干預組的糖尿病累積發病率仍保持在最低限度。同樣證實了生活方式干預在預防糖尿病發生的長期效應。

大慶糖尿病預防計劃、芬蘭糖尿病預防研究、美國糖尿病預防計劃是糖尿病預防研究的里程碑式研究，三大研究均證實了生活方式干預可有效預防糖尿病，其研究成果與來自印度、日本的研究結果相符[29-30]。這些以運動、飲食、減肥為重點的研究取得了令人鼓舞的結果，分析這些研究，對2型糖尿病病因病理的合理認識、科學的研究設計、大量專業人員的投入以及生活方式干預本身的安全性較高是上述研究能夠取得成功并影響廣泛的重要因素。目前所面臨的問題是這些研究所取得的成果能否在現行醫療模式中普遍推廣，目前，以社區為中心的糖尿病前期干預研究也已逐漸受到重視。HELP PD研究[31-32]是一項基于社區的生活方式干預的研究，該研究由自身糖尿病已得到控制且經過專門培訓的非專業社區衛生工作者實施干預，共納入301名糖尿病前期成人患者，隨機分為干預組和常規護理組，干預方法參照DPP干預方法并將其改進為基于小組的咨詢指導會議，干預期為21個月，目前發布的干預第1年結果顯示，干預組和常規護理組體重分別平均降低了7 kg和1.5 kg；干預組腰圍縮小5.9 cm，常規護理組腰圍縮小不足1 cm；而主要終點空腹血糖在干預組降低了4.2 mg/dL，在常規護理組為0.3 mg/mL。所有上述差異均有統計學意義。同樣基于社區的GOAL研究[33]其干預方式則是由DPS衍生而來，該研究納入352名中年糖尿病高危人群，進行了為期12個月的干預后，包括舒張壓、體重、BMI和腰圍等糖尿病危險因素均有顯著下降，部分觀察結果存在性別差異。

2.2 中醫藥預防

以“治未病”理論為指導，運用中醫診療手段對糖尿病前期進行干預無論在理論上還是實踐上都已取得不少成果。糖尿病前期與中醫之“脾癉”“消癉”有密切聯系，此階段雖不一定有典型“三消”癥狀，卻已有氣陰虛、燥熱甚或血瘀表現，臟腑多責之于肺、脾（胃）、腎三臟，今人亦有從“肝脾不和”探討者，更有人認為“絡滯”“六郁”為糖尿病前期核心病機，理論上的創新極大地豐富了臨床[34-35]。

關建華等[36]將61例糖尿病前期患者隨機分為拜糖平組、六味地黃丸組、對照組進行干預作比較，經12周干預后結果顯示，患者血糖、血脂、低度炎癥等指標均有改善，3組血糖恢復正常的逆轉率分別為63.16%，47.62%，33.33%，差異無統計學意義。

朱立群等[37]將138例胰島素抵抗患者隨機分為治療組和對照組，治療組在基礎治療基礎上予糖脈康顆粒，對照組采用西藥（二甲雙胍、瑞格列奈、拜糖平）治療，兩組療程均為3個月，治療前FPG、2 h PG、HbA1C、Fins、HOMA-IR等觀察指標均無明顯差異，治療后兩組觀察指標均較治療前有明顯下降，但治療組患者Fins和HOMA-IR的降低優于對照組，提示治療組和對照組均能降低血糖和糖化血紅蛋白，但治療組改善胰島素抵抗的效果優于對照組。

傳統中醫治療手段多樣，因此臨床干預糖尿病前期過程中，針灸、傳統體育等手段不失為很好的選擇。上海浦東的王煒等[38]對在辨證論治基礎上采用耳穴貼壓聯合中藥的方法治療糖調節受損患者進行了研究，共納入93例患者，隨機分為治療組和對照組，對照組采取改善生活方式的方法，觀察18個月，結果顯示觀察組血糖、糖化血紅蛋白、血脂等指標較干預前有顯著下降，兩組間相比較，觀察組的干預效果優于對照組，差異有統計學意義。廣州伍艷明等[39]采用八段錦養生法對糖尿病前期患者進行干預，觀察IGT、IFG向正常血糖和糖尿病的轉化情況，結果顯示八段錦組糖尿病發生率明顯低于對照組，其FPG、2 h PG恢復正常率明顯高于對照組。

中醫在糖尿病預防中的優勢隨著研究的增多已經逐步顯現出來，中醫有著相對完善的理論基礎。治療手段多種多樣，中藥種類繁多，中醫藥能有效降低糖尿病的發病率已逐步得到證實[40]。但是，中醫藥預防與糖尿病的研究存在的問題亦不能忽視，一是對干預對象的中醫臨床特征研究不夠，具體到中醫的體質、證型更是差異很大，其中的規律性有待深入研究；二是適合于社區推廣的的中醫藥綜合干預方案有待進一步研究、探討；三是在糖尿病預防研究、實施過程中如何充分利用現有醫療模式仍缺乏相關研究。

2.3 藥物干預

目前對糖尿病前期的藥物干預主要著眼于抗高血糖藥物以及具有減肥效果的藥物。在DPP研究[41]中觀察到二甲雙胍組（1700 mg/d）的糖尿病發生率較安慰組下降了31%，使糖耐量減低患者糖尿病的發生延遲2.8年，并且這種效果無性別、種族和民族差異；印度糖尿病預防計劃（IDPP-1）[29]也顯示了二甲雙胍在糖尿病預防中的有效性，30個月的隨訪期結束后，二甲雙胍組的糖尿病風險較對照組降低了26.4%；國內陸菊明等[42]開展的對IGR患者強化綜合干預研究采用75 g口服葡萄糖耐量實驗（OGTT）篩查出463例糖耐量異常患者，經生活方式干預和健康教育1年后，仍存在糖耐量異常的210例患者被隨機分入常規干預組和強化綜合干預組，其中強化綜合干預組中IFG或IFG/IGT患者為二甲雙胍（0.25 g tid）組，兩年內，該組沒有參與者進展為糖尿病，有17.4%的參與者達到血糖正常，高于對照組（9.8%）。

噻唑烷二酮類藥物主要通過促進血糖利用來發揮作用，在IR狀態下有保護β細胞的作用。DPP研究[43]中曲格列酮組（400 mg/d）觀察例數為387例，平均用藥0.9年，糖尿病發生率是每年3.0%，低于同期二甲雙胍組（6.7%）、生活方式干預組（5.1%）以及對照組（12.0%）。DREAM研究[44]是一項大型國際性多中心研究，其研究目的是確定羅格列酮和雷米普利在單獨或聯合應用時能否有效降低糖尿病前期患者人群中新發糖尿病的發生率，并關注該人群干預后轉變為正常血糖的幾率，隨訪期3～5年，結果顯示，羅格列酮組（8 mg/d）的糖尿病風險大幅下降60%，血糖回歸正常的可能性較安慰劑組增加了70%～80%，這可能與羅格列酮增加胰島素敏感性、減緩β細胞功能喪失有關。基于DREAM研究的STARR研究[45]還顯示羅格列酮具有輕度降壓效果，對頸動脈內膜中層厚度進展也有一定好處，但與安慰劑組的差異無統計學意義。

較早進行的歐洲多中心拜糖平預防糖尿病研究（STOP-NIDDM）[46]是一項探索α糖苷酶抑制劑-阿卡波糖阻止、延緩IGT進展為糖尿病的有效性的國際性研究。該研究顯示：糖尿病3年累計發生率安慰劑組為41.8%，阿卡波糖組為32.8%，但是停藥3個月復查顯示安慰劑組累計發生率為44.9%，阿卡波糖組為39.7，說明阿卡波糖的治療需要有持續性。同樣在上述陸菊明等[42]開展的對IGR患者強化綜合干預研究中的阿卡波糖組兩年內沒有參與者進展為糖尿病，有40.8%的參與者血糖回歸正常，高于正常組33.3%。

迄今為止最大規模的NAVIGATOR研究[47-48]旨在評估那格列奈、纈沙坦或兩者聯合治療IGT的療效，隨訪5年，結果顯示，與安慰劑組相比，那格列奈并未顯著降低糖尿病累積發病率、狹義心血管事件和廣義心血管事件的發病率，相反卻增加了低血糖風險；而纈沙坦使伴有心血管疾病或具有心血管危險因素的糖耐量異常患者的糖尿病發生率降低了14%，其與安慰劑組的糖尿病累積發病率分別為33.1%，和36.8%，但心血管終點事件無顯著差異。VALUE研究[49]同樣發現了ARB類藥物纈沙坦預防新發2型糖尿病的效果明顯優于長效鈣拮抗劑氨氯地平，減少新發糖尿病達23%，凸顯了纈沙坦預防新發糖尿病的保護作用。STARR研究[45]顯示雷米普利也具有輕度降血糖作用。這為治療患有心血管疾病合并代謝異常患者的提供了依據。

肥胖患者是糖尿病的高危人群，在XRNDOS（針對肥胖人群的糖尿病預防研究）研究[50]顯示服用特異性胃腸道脂肪酶抑制劑奧司利他同時改變生活方式的參與者4年糖尿病累積發病率為6.2%，安慰劑組為9.0%，奧司利他組的平均體重下降了5.8 kg，而安慰劑組平均體重下降為3.0 kg，與對照組相比，奧司利他可使患者的發病風險降低37%。

從目前發布的糖尿病藥物的研究看，尋求有針對性的藥物進行糖尿病前期干預已越來越受到重視，目前面臨的問題是藥物干預結果仍有太大不確定性。羅格列酮干預效果較為理想，但卻面臨著心力衰竭等副作用的風險，阿卡波糖缺少持續性[44，46]。另外值得注意的是，上述各研究在運用藥物進行糖尿病預防研究時多結合生活方式的改變，這提示我們，綜合預防的重要性。

3 展望

糖尿病的可預防性提示我們可以在糖尿病前期干預的工作上有所作為，通過早期干預來降低糖尿病的發生率已成為越來越多機構和個人的共識，通過觀察已有的研究成果以及新的研究的開展，可以看出，糖尿病前期干預研究的趨勢是一方面綜合干預將越來越受到重視，單純生活方式干預和單純藥物干預都帶有一定的弊端，多種干預方式的合理聯合應用的益處將在越來越多的研究中得以體現；第二，研究成果的現實應用將越來越受到重視，科研人員設計的一系列嚴格的干預方案往往取得令人鼓舞的結果，但是干預方案如何在現行醫療模式中得到普及是一個值得探討的問題。HELP-PD研究[31]、GOAL研究[33]都是有益的探索；第三，未來將形成科研機構、醫院、患者乃至政府聯動的格局，更多醫院尤其是基層醫院的參與將有利于提高患者依從性，有利于發揮基層醫院與患者聯系密切的優勢。

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（收稿日期：2013-03-25）