“一哥”達(dá)菲的故事

方健

達(dá)菲（Tamiflu）是化合物奧司他韋（Oseltamivir）的商品名。Tamiflu在香港音譯為“特敏福”，在臺(tái)灣意譯為“克流感”。這是一種流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑，通過(guò)作用于流感病毒神經(jīng)氨酸酶，抑制成熟的流感病毒脫離宿主細(xì)胞，從而抑制流感病毒在人體內(nèi)的傳播以起到預(yù)防和治療甲型和乙型流感的作用，是公認(rèn)的抗禽流感、甲型H1N1病毒最有效的藥物之一。

繼2003年SARS和2005年的H5N1禽流感爆發(fā)后，今年春天的H7N9禽流感又再次將達(dá)菲推到了疫情暴發(fā)時(shí)的“一線”藥品行列。可以說(shuō)，達(dá)菲的故事也是春天流感的故事，這個(gè)故事的閃光點(diǎn)映射出藥物開發(fā)人員的學(xué)識(shí)智慧和制藥大亨們的堅(jiān)毅果斷。

需要提醒的是，我們平時(shí)所說(shuō)的感冒，大多數(shù)時(shí)候只是普通感冒，并不是流感，二者最大的區(qū)別是，流感有爆發(fā)疫情的背景，而普通感冒則沒有，一個(gè)人有感冒癥狀，包括發(fā)熱、咽痛、流涕、鼻塞、咳嗽、咯痰、頭痛、全身酸痛、乏力，甚至?xí)袊I吐和/或腹瀉，但如果沒有去疫區(qū)，沒有接觸過(guò)流感病人，那醫(yī)生可能認(rèn)為這只是普通感冒。普通感冒是不需要?jiǎng)佑眠_(dá)菲的，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度來(lái)看，使用達(dá)菲的藥品費(fèi)用并不算低，每天服用兩次，每次75mg，藥品零售價(jià)相當(dāng)于每天60元，5天一個(gè)療程相當(dāng)于300元左右。

目前市場(chǎng)銷售的達(dá)菲膠囊均是奧司他韋磷酸鹽，由吉里德科學(xué)公司（Gilead Sciences）和制藥巨頭羅氏公司（Roche）聯(lián)合研發(fā)，由羅氏公司獨(dú)家生產(chǎn)，于1999年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2002年在中國(guó)獲準(zhǔn)推出。說(shuō)起達(dá)菲上市之后的推廣及在中國(guó)的認(rèn)可還頗有幾分波折。

從吉利德公司的科學(xué)家比朔夫貝格爾獲得研制達(dá)菲的靈感到達(dá)菲正式獲得上市批準(zhǔn)，只用了短短7年時(shí)間。一般新藥則需要10～15年研發(fā)周期。為此，羅氏公司經(jīng)過(guò)了3期嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)，付出了數(shù)億瑞士法郎的研發(fā)費(fèi)用。

達(dá)菲在開始上市的前五年，屬于處方藥，是不能對(duì)公眾做廣告宣傳的。于是產(chǎn)品銷售經(jīng)理通過(guò)積極的流感科普教育，曲線救國(guó)，告訴人們流感不能只是睡覺休息多喝開水就能好的，需要服用抗病毒藥物以避免病情加重。同時(shí)，他們努力向醫(yī)院和媒體宣傳流感與達(dá)菲。但效果似乎不理想，人們覺得達(dá)菲價(jià)格偏貴，興趣不大，多數(shù)人認(rèn)為感冒早一天好與遲一天好差別不大。

產(chǎn)品經(jīng)理只好降低了期望值，認(rèn)為達(dá)菲不同于其他新藥，是慢熱型，大約5～10年后才會(huì)有良好的銷售業(yè)績(jī)。后來(lái)事實(shí)證明，達(dá)菲就好比極具爆發(fā)力的足球前鋒，一旦流感的機(jī)會(huì)來(lái)到，它的表現(xiàn)絕對(duì)驚艷。

達(dá)菲上市后很快就迎來(lái)了第一個(gè)流感季節(jié)，據(jù)說(shuō)在2000年的春季結(jié)束時(shí)，達(dá)菲銷售額已有約1億瑞郎，占抗病毒市場(chǎng)份額的70%左右。

達(dá)菲2002年獲準(zhǔn)在中國(guó)推廣，開始的市場(chǎng)營(yíng)銷波瀾不驚，大多數(shù)中國(guó)人并不知道達(dá)菲是誰(shuí)，只是覺得這個(gè)名字有些洋氣。

然而2003年的一場(chǎng)SARS疫情幾乎使達(dá)菲家喻戶曉，達(dá)菲還在最早發(fā)生疫情的廣州卷入一場(chǎng)造謠風(fēng)波。2003年春節(jié)之后，某媒體報(bào)道：關(guān)于“廣東非典型肺炎查出病毒禍害是禽流感B-2”的謠言通過(guò)網(wǎng)絡(luò)、短信迅速向社會(huì)滲透，引發(fā)大批市民到醫(yī)院指名購(gòu)買一種治療流感的處方藥達(dá)菲，而隨著流言的傳播，達(dá)菲在廣東的發(fā)貨量達(dá)10.5萬(wàn)盒（據(jù)傳）。據(jù)此推算，數(shù)天內(nèi)達(dá)菲需求量劇增100倍。后來(lái)證實(shí)非典型肺炎的病原體并非流感病毒也不是禽流感病毒，達(dá)菲治療顯然無(wú)效。雖然造謠事件與羅氏無(wú)關(guān)，但達(dá)菲銷量猛增，羅氏公司因此獲利是事實(shí)。不明真相的民眾在心理上飽受折磨，當(dāng)時(shí)媒體一致譴責(zé)羅氏公司的道德缺失，羅氏因此深陷公關(guān)危機(jī)。

2005年下半年，H5N1禽流感疫情有全球蔓延趨勢(shì)。2005年10月，多國(guó)政府加大了達(dá)菲的采購(gòu)力度，達(dá)菲銷量直線上升。產(chǎn)品的供不應(yīng)求自然帶來(lái)了豐厚的利潤(rùn)，卻也帶來(lái)了新的煩惱，因?yàn)槎鄠€(gè)無(wú)政府組織和團(tuán)體指責(zé)羅氏在非常時(shí)期仍然壟斷專利，特不厚道，羅氏顯然也很糾結(jié)。按照法律規(guī)定，專利目前還遠(yuǎn)未到期，但當(dāng)時(shí)外界的壓力實(shí)在太大，地球人似乎人人都需要備幾盒達(dá)菲來(lái)對(duì)付禽流感，這種需求憑羅氏一己之力如何應(yīng)付得了？在四面楚歌的輿論攻勢(shì)下，羅氏宣布部分放開專利，允許授權(quán)工廠生產(chǎn)達(dá)菲。在這樣的背景下，2005年年底上海制藥集團(tuán)獲準(zhǔn)生產(chǎn)奧司他韋，3個(gè)月后羅氏深圳市東陽(yáng)光實(shí)業(yè)發(fā)展有限公司也獲得生產(chǎn)授權(quán)。

2009年同樣是達(dá)菲不平靜的一年，因?yàn)檫@一年，甲型H1N1流感成為年度關(guān)鍵詞。從年初開始甲型H1N1流感在全球范圍內(nèi)大規(guī)模流行，直到2010年8月世衛(wèi)組織宣布甲型H1N1流感大流行期結(jié)束，根據(jù)當(dāng)時(shí)國(guó)家衛(wèi)生部和世界衛(wèi)生組織的推薦，抗甲流首選西藥是達(dá)菲和樂(lè)感清，中成藥是疏風(fēng)解毒膠囊、連花清瘟膠囊。因?yàn)闃?lè)感清的缺點(diǎn)是不能口服，中成藥的缺點(diǎn)則是沒有循證依據(jù)，國(guó)外基本難以接受，當(dāng)然國(guó)內(nèi)也有反對(duì)的。

2013年春天，全球首次發(fā)現(xiàn)的新亞型流感病毒H7N9型禽流感在我國(guó)率先發(fā)現(xiàn)，疫情得到國(guó)家衛(wèi)計(jì)委高度重視。衛(wèi)計(jì)委4月初頒布《人感染H7N9禽流感診療方案》，其中推薦的抗流感病毒藥物中第一個(gè)提到的仍然是達(dá)菲：奧司他韋，并強(qiáng)調(diào)盡早應(yīng)用（48小時(shí)內(nèi)）。也就是說(shuō)，達(dá)菲在病人的發(fā)病48小時(shí)內(nèi)最有效。由于H7N9禽流感感染病例死亡率高，各地衛(wèi)生部門規(guī)定：只要有可疑病例，就要盡早使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑，如，達(dá)菲。政府部門推薦達(dá)菲的依據(jù)是：不同亞型的流感病毒的神經(jīng)氨酸酶存在明顯的差異，但是不同亞型的流感病毒的神經(jīng)氨酸酶的活性中心的結(jié)構(gòu)卻都一樣，達(dá)菲打擊的正是這一活性中心，因此理論上說(shuō)，達(dá)菲對(duì)所有亞型的流感病毒都會(huì)有效，包括新型的H7N9。

達(dá)菲的故事還沒有結(jié)束，未來(lái)是否會(huì)出現(xiàn)有效抗病毒新藥我們拭目以待，但這樣一個(gè)關(guān)于機(jī)遇、創(chuàng)新、勇氣、突破和決心的故事，實(shí)在給我們留下了很深的印象和很多的啟示。