運動抗抑郁的神經生物學機制綜述

齊紅梅等

摘 要：近年研究表明，運動對抑郁有積極作用，其效果可媲美心理干預或藥物治療，甚至更為顯著。而且適當運動無任何副作用，還能降低心血管疾病、糖尿病等的發病率。雖然運動作為抗抑郁的干預手段已引起了廣泛關注，但其內在機制尚不明確。基于現有的抑郁癥發病機理的各種假說，并結合運動抗抑郁的實證研究，提出運動抗抑郁的神經生物學機制可能涉及到中樞單胺類神經遞質系統、神經營養物質、神經內分泌系統、神經免疫系統，以及中樞神經系統組織形態結構等方面的變化。這不僅進一步豐富運動抗抑郁機制的理論構架，而且為本領域的未來研究提供新視角。

關鍵詞： 抑郁；抗抑郁；運動；中樞神經系統；機制

近年研究表明，運動對抑郁有積極作用，其效果可媲美心理干預或藥物治療[1]，甚至更為顯著，而且適當的運動無任何副作用，還能降低心血管疾病、糖尿病等的發病率。雖然運動作為抗抑郁的干預手段已引起了廣泛關注，但其內在機制尚不明確。基于現有的抑郁癥發病機理的各種假說，結合運動抗抑郁的實證研究，筆者認為運動抗抑郁的神經生物學機制可能涉及到中樞單胺類神經遞質、神經營養物質、神經內分泌、神經免疫及中樞神經系統組織形態結構等方面的變化。

1 抑郁、運動與單胺類神經遞質和相應受體功能的變化

中樞單胺類神經遞質系統功能紊亂是抑郁癥發病的生物學機理中最重要的假說，已經為大多數人所接受。較早的單胺假說認為抑郁癥是腦中單胺遞質去甲腎上腺素（NE）、5羥色胺（5HT）功能不足，而大多數抗抑郁藥是通過升高突觸部位單胺遞質的水平起抗抑郁作用的。候鋼等研究顯示，抑郁癥患者腦脊液5HT和NE濃度明顯低于正常對照組[2]。Schildkraut認為，某些抑郁癥的發生與兒茶酚胺，尤其是NE在重要腦區的絕對或相對缺乏有關[3]；但單胺假說很難解釋一些抗抑郁藥的作用機理及抗抑郁藥起效慢和對神經遞質改變快的矛盾，比如說通常抗抑郁藥能在給藥數小時后增加神經遞質在突觸間隙的濃度，但抗抑郁的療效卻在連續治療2～4周后才開始出現；因此，從20世紀70年代開始又提出了受體假說，認為抑郁癥是腦中NE/5HT受體數量和敏感性發生了變化的緣故。Whale等發現，抑郁癥患者突觸后5HT1D受體敏感性明顯下降，這一敏感性下降可能是SSRIs藥物治療后突觸后5HT水平升高的適應性反應。由此可見，抑郁癥的發病機理涉及的不只是單胺類神經遞質含量的減少，而是整個神經遞質系統功能的改變。近年來的研究顯示，其他一些單胺類神經遞質，如多巴胺（DA）、乙酰膽堿（Ach）、γ氨基丁酸（GABA）等不足也與抑郁癥發病密切相關。如研究發現，DA受體拮抗劑具有抗抑郁的作用[4]，抗抑郁藥氟西汀可通過減少伏隔核殼Ach的釋放而緩解抑郁行為[5]，抑郁癥患者腦脊液中GABA量比較低，用GABA激動劑可以改善抑郁癥狀[6]。

基于上述的單胺假說和受體假說，對運動抗抑郁的機制展開了廣泛研究。動物研究表明，運動可調節多種神經遞質系統，如5羥色胺（5HT）[7]、多巴胺（DA）[8]、去甲腎上腺素（NA）[9]、γ氨基丁酸（GABA）[10]和谷氨酸[11]，進而會起到積極的干預作用。最早有關運動對動物大腦神經遞質影響的報道始于1966年Gordon等的研究，發現運動能夠影響NA的合成和翻轉[12]。隨后的研究進一步證明了運動可升高NA的水平，并使得不同腦區NA的代謝物增多。運動對大腦DA的影響也受到了廣泛關注。Chaouloff 等研究發現，急性跑臺運動能夠顯著增加大鼠整個腦區和腦脊液中DA代謝物高香草酸（HVA）的水平[13]。他們的另一研究也發現，運動后大鼠中腦、前額皮質、海馬和紋狀體的DA水平及其代謝物水平都有所增加[14]。一項采用微透析技術的研究發現，20 min跑臺運動顯著增加了大鼠紋狀體DA的釋放[15]。同樣，急性或慢性運動對5HT水平的影響也得到了諸多研究支持。如大鼠在3 h急性運動后[16]或8周跑臺運動后[17]，大腦5HT的水平都升高。微透析研究發現，60 min跑臺運動后，大鼠海馬的5HT水平升高[18]。另一活體微透析研究發現，運動改變了大腦細胞外的谷氨酸[11]。正如Arida等在新近的綜述中所總結的，運動能夠通過促進5HT、NA、DA等的合成和釋放，進而起到抗抑郁的作用[19]。

單胺假說是抑郁癥發病機制的經典假說，但隨著對其他相關機制的不斷拓展，這一假說似乎不可避免地面臨著逐漸脫離主流研究的窘境。誠然，無論是最初的單胺假說還是后來的受體假說，都不可能完全解釋抑郁所引發的神經遞質系統的改變；但另一方面，單胺類神經遞質尤其是5HT作為抑郁癥發病機制的研究靶點卻毫無爭議地得到了一致認可。Maes等新近提出的“抑郁的5HT新假說”[20]將5HT與神經內分泌免疫網絡聯系起來，認為與下丘腦垂體腎上腺軸（HPA）有關的5HT水平的降低是抑郁癥發病的典型特征和重要機制，或許能給我們以啟發；但運動鍛煉對抑郁行為反應的改變是否通過調節HPA軸功能，進而導致5HT水平降低這一介導途徑，尚有待進一步研究。

2 抑郁、運動與神經營養因子變化和神經元發生

20世紀80年代以來，人們還發現許多不同類型的生長因子會對神經細胞的生長與存活有調節作用，現將這些神經營養物質統稱為神經營養因子（NTFS）。Duman等提出，應激或抑郁會導致海馬、前額葉與杏仁核等腦邊緣區的神經元萎縮和細胞丟失，并且引起神經營養因子表達下降；相反，使用抗抑郁藥會促進成年海馬神經發生及神經營養因子表達增加，基于此提出了抑郁的神經營養假說[21]。神經營養因子在神經發育和神經可塑性中起著重要的作用，其中腦源性神經營養因子（BDNF）在抑郁癥中的作用備受關注。動物研究表明，應激減少了海馬BDNF的表達，而抗抑郁藥有效逆轉了這一效果，分子遺傳學研究亦提示BDNF基因可能與抑郁癥的病因有關[21]。大量臨床研究也表明，多種應激均可降低海馬中BDNF通路的活動，而抗抑郁藥可增強該通路的活動[22]。另有研究顯示，抑郁模型大鼠海馬齒狀回顆粒細胞層下區先祖細胞分裂減少，BDNF水平低下，均都表現為陽性棕色顆粒缺失[23]；海馬和頂葉皮質神經元神經生長因子（NGF）的含量下降，NGF mRNA表達水平降低[24]。這些證據都被用來支持抑郁癥的神經營養因子假說。BDNF通過促進細胞的增殖、分化和存活進而影響神經元的神經發生。研究表明，應激和抑郁等不利因素會抑制成年海馬神經發生[21]，而抗抑郁藥可以引發海馬齒狀回（DG）持續產生新的神經元，從而誘導成年海馬神經發生[25]。

運動可使神經營養因子的表達增加，并能誘導成年海馬神經發生，這可能是運動抗抑郁作用的又一機制。在所有的神經營養因子中，BDNF可能是對運動的調控作用最為敏感的。動物研究發現，運動可增加BDNF mRNA的表達，并增加BDNF的蛋白含量[26]。Liu等[27]研究發現，運動可作為預防慢性應激（CUMS）所致抑郁行為的有效手段，其中可能涉及的機制就是運動增加了海馬BDNF的水平。Zheng等[28]研究發現，運動可通過增加海馬BDNF的水平逆轉CUMS所致的抑郁性行為。Erickson等[29]研究發現，有氧運動可以增加老年人海馬的體積，這一體積的增加與運動誘發的血清BDNF水平的升高相關。Sarbadhikari等[30]認為，BDNF在運動改變神經遞質活動過程中起調節作用。除BDNF外，其他神經營養因子在運動抗抑郁的機制研究中也有所關聯。新近研究發現，內源性大麻素信號通路的改變是運動誘發神經發生的重要因素[31]。Kiuchi等[32]研究發現，運動能夠通過血管內皮生長因子（VEGF）的信號通路促進海馬神經發生，從而起到抗抑郁作用。Duman等[33]研究發現，胰島素樣生長因子1（IGF1）在運動抗抑郁的過程中發揮作用。

雖然BDNF、VEGF和IGF1等神經營養因子作用不同，但是功能互補甚至重疊，能夠共同調控下游的信號傳導以及基因轉錄過程，在運動抗抑郁過程中發揮著重要的作用。運動能誘導成年海馬的神經發生及神經營養因子的表達增加可能是運動發揮抗抑郁作用的主要機制，其類似于抗抑郁藥物的治療作用。此外，神經營養因子信號通路在海馬、前額葉皮質和中腦邊緣系統中表現出相反的抑郁行為調節作用，這提示神經營養因子更可能是通過影響情緒調節神經網絡而不是單個腦區活動而發揮調節作用；因此，對運動抗抑郁過程中所涉及的神經營養因子的變化而言，未來研究應該從單個腦區轉移到整個神經網絡的作用。

3 抑郁、運動與神經內分泌系統功能的變化

神經內分泌系統功能異常在抑郁癥的發生中起非常重要的作用，而下丘腦垂體腎上腺軸（HPA）是一個重要的內分泌軸。糖皮質激素（GC）和促腎上腺皮質激素釋放激素（CRF）是該系統2個關鍵基礎物質[34]。許多抑郁癥患者血清GC升高，提示HPA軸功能失調可能是抑郁癥的重要發病機制。增高的GC可通過激活糖皮質激素受體（GR）降低海馬神經元新生，造成海馬體積縮小。成年后腦區特異性敲除GR引起小鼠HPA軸活動增強并表現出抑郁樣行為，抗抑郁藥可以逆轉這些變化[35]。高皮質醇癥可能由GR介導的負反饋調節失控、促腎上腺皮質激素（ACTH）和促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）分泌過多等因素造成。動物研究結果顯示，抑郁模型大鼠血漿CRH、ACTH含量增加[36]；下丘腦垂體腎上腺軸（HPA）和下丘腦垂體甲狀腺軸（HPT）功能亢進[37]。Rubin等研究發現，與正常人相比，抑郁癥患者的腎上腺皮質增生約38%，增生程度與皮質醇濃度有關，且隨著抑郁的恢復，這種增生似乎也隨著皮質醇的正常化而逐步消失[38]。Catalan等發現，抑郁癥患者下丘腦及下丘腦外的CRF濃度升高，與輕度或中度抑郁組相比，重度抑郁組血漿CRF濃度更高，且血漿CRF與皮質醇濃度呈顯著相關[39]。

抑郁的神經內分泌系統功能異常假說為運動抗抑郁的機制研究提供了又一個視角。早期即有研究[40]發現，運動可通過HPA軸的反復激活，從而誘發HPA軸的適應性。Liu等[41]新近研究發現，游泳運動可通過降低HPA軸功能，進而緩解胚胎期接觸GC誘發的大鼠抑郁樣行為。Karandrea等[42]研究發現，運動可下調雄性大鼠海馬GR mRNA的表達，而對下丘腦GR mRNA的表達則起上調作用。Zheng等[28]研究發現，運動逆轉了慢性應激所導致的大鼠皮質酮的升高和GR的降低，誘使HPA軸對應激產生了適應性，從而起到抗抑郁作用。Kim等[43]研究發現，跑臺運動可恢復由于慢性注射皮質酮所誘發的大鼠海馬CRF mRNA表達和血清ACTH水平的下降，改善了HPA軸的異常活動[43]。另有研究[44]發現，運動能夠拮抗因應激刺激導致的動物行為指標及腎上腺、海馬及血漿皮質酮水平的異常，保護海馬組織不受損傷，以維持海馬對HPA 軸的正常調控功能，從而預防抑郁的發生。

雖然運動對抑郁誘發的神經內分泌系統功能紊亂的改善已經得到認可，但其主要聚焦于HPA軸的導向難免拘泥了對整個神經內分泌系統功能的研究。已有研究發現，雌激素能夠加強HPA軸的應激反應[45]，而睪酮對此則起抑制作用[46]。臨床研究發現，女性抑郁癥患者的比例遠遠高于男性。雖然妊娠期接觸GC是否會導致子代大鼠行為變化的性別差異還尚無定論，但是胚胎期接觸GC會誘發抑郁行為則廣為接受。其機制可能是妊娠期接觸GC會對HPA軸產生編程效應（即在生命早期由某種異常因素所導致的永久性基因表達的改變）而導致HPA軸功能的改變，這與應激誘發的相關疾病（包括抑郁在內）是有關的。研究發現，運動鍛煉可能會恢復HPA軸的正常功能，從而緩解妊娠期接觸GC對子代造成的抑郁行為。另一方面，運動對性激素的影響已展開了廣泛研究。基于此，運動或許可以通過影響性激素的分泌，進而有助于闡釋抑郁的性別差異。

4 抑郁、運動與免疫系統功能的變化

除對神經炎癥的作用外，運動對神經免疫影響的機制還尚不明確。外周CK數目的改變可能是由于神經內分泌對免疫系統的影響所致。就此角度而言，由腎上腺皮質所分泌的GC的作用最為重要。這些激素，尤其是皮質醇，已經被證明參與了免疫反應及其CK的調節。低濃度GC可刺激CK，而高濃度的CK卻是免疫抑制的。同時，CK又是HPA軸的有效催化劑，但也要注意到，由于這一神經內分泌系統受到抑制反饋機制的高度調控，所以，CK對HPA軸活動的刺激只能達到一定程度。此外，CK誘發的吲哚胺2，3雙加氧酶（IDO）可催化色氨酸（Trp）循犬尿氨酸途徑分解，使犬尿氨酸（Kyn）和神經毒性喹啉酸（QA）累積，降低5HT的合成，說明IDO的過表達可介入與抑郁有關的單胺能和HPA軸失調[20]。根據“抑郁的細胞因子假說”，促炎細胞因子可通過IDO的激活而降低5HT的生成，而這一過程又需要NFκB的信號傳導和激活[53]。NFκB調節的荷爾蒙機制作用于應激所誘發的雌性動物的抑郁，進而代表了抑郁性別差異的一種機制。實際上，CK通過NFκB影響抑郁是抑郁發病的一種可選擇機制[54]。可見，神經內分泌系統和神經免疫系統的功能絕非截然分開的，而是形成了神經內分泌免疫網絡調節。基于此，未來運動抗抑郁的機制研究不應該僅局限于神經內分泌或神經免疫系統的各自功能，而是要將神經內分泌免疫網絡作為研究的靶點。

5 抑郁、運動與中樞神經系統組織形態結構的變化

近年來，生物學和神經解剖學的研究認為，中樞神經系統某些特定部位，如前額葉皮質、邊緣系統、丘腦背內核、下丘腦和中腦中央灰質的形態結構變化是抑郁癥發病的解剖學基礎。已經發現，在抑郁癥患者中，這些部位的體積會有不同程度的變化。基于此，由結構影像和功能影像所組成的神經影像學在抑郁癥發病機理中的應用吸引了越來越多關注。利用正電子發射斷層掃描（PET）、單光子發射計算機斷層掃描（SPECT）和功能性磁共振（fMRI）等影像技術進行檢查發現，抑郁癥患者大腦及其海馬結構出現某些變化，表現為側腦室擴大、腦溝變寬、前腦體積縮小、海馬容量減少這些都提示抑郁癥患者的大腦和小腦均有萎縮[55]。結構影像學[56]和尸體解剖學[57]研究表明，抑郁癥患者海馬和前額葉灰質體積和膠質細胞密度顯著縮小。Coffey等對抑郁癥病人進行核磁共振研究發現，這些病人的額葉體積比正常人約小7%，提示抑郁癥病人的額葉出現萎縮[58]。最近，有研究者采用一種新的功能數據分析方法——局部一致性（ReHo）技術來分析抑郁癥患者的靜息態功能性核磁共振數據[59]。該方法通過計算某個給定體素與其周圍相鄰若干體素間的kendalls系數，得出該體素的局部一致性系數，即ReHo值。李東明等采用此項技術發現，抑郁組在雙側前扣帶皮質（ACC）、左側內側前額葉皮質、左側顳中回均有ReHo值降低，ACC位置ReHo值也顯著降低，提示抑郁癥患者前扣帶皮質及其相鄰部位自發神經活動異常[60]。局部一致性技術有助于揭示抑郁病人異常腦區的可行性，從而為進一步闡釋抑郁癥的病理機制提供依據。

雖然抑郁所引發的中樞神經系統組織形態結構的改變已得到諸多研究的驗證，但運動對這種改變的影響卻尚未見報道。可喜的是，已有研究者對運動導致其他人群中樞神經系統的組織形態結構改變進行了一些探索。Pereira等[61]采用磁共振的研究發現，3個月的有氧運動增加了鍛煉者海馬齒狀回的體積，促進了海馬神經發生。另一采用磁共振的研究[62]發現，運動延緩了老年人顳葉內側萎縮的速度。Erickson等[63]對老年人的一項追蹤研究發現，步行與灰質體積增加相關，堅持運動可預測9年后額葉、枕葉、顳葉和海馬體積的增加，進而可延緩老年人認知功能的衰退。Miller等[64]認為，抑郁是介于運動與認知關系之間的重要調節變量之一。

可見，結構性影像技術對神經環路相關結構直觀而精確的描述使其在抑郁癥發病機理的研究中舉足輕重。隨著技術手段的不斷更新，功能性腦影像技術將會吸引越來越多的關注。PET和SPECT可揭示腦區代謝或血流變化，而任務相關的fMRI則反映了相關任務導致的血氧水平依賴（blood oxygen level dependent，BOLD）信號強度改變，但PET和SPECT都屬于侵入性檢查，fMRI則受任務設計和病人配合度的影響較大。相對而言，靜息態ReHo技術反映的是局部腦組織內功能單元之間神經活動協調性的改變，雖然神經機制不同，但可克服上述技術的限制；而且以往研究結果表明，靜息態ReHo對于異常腦區的檢測具有較高的靈敏度。可見，靜息態ReHo技術將成為本領域未來研究的主流方向。鑒于此，采用神經影像學方法研究運動對抑郁癥患者中樞神經系統組織形態結構的影響將會有助于揭示運動抗抑郁作用的機制，能夠真正為臨床診斷提供定性、定位、定量的實時資料。

6 結束語

綜上，單胺類神經遞質、神經營養物質、神經內分泌系統和神經免疫系統的功能，以及中樞神經系統結構這幾方面的改變并不是各自獨立發生的，它們在運動抗抑郁的過程中彼此影響（如圖1所示）。如內分泌功能改變不僅是影響單胺神經遞質合成，而且還會直接作用于參與人類認知功能的主要腦區——海馬，導致神經元的損傷和凋亡。抑郁癥的中樞神經系統改變既表現為功能性神經遞質傳遞功能的下降，也有神經細胞組織形態的改變。雖然本文所闡釋的5個假說均獲得了實證研究的支持，且結論亦趨于一致，但很顯然每一種機制都不能完全獨立于其他機制之外，因此，未來研究應該在聚焦各自主導研究方向的同時，兼顧中樞神經系統的整體功能，或許更為有意義。

注：COX2=環氧酶2，PGE2=前列腺素E2，MKP1=絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶1，IGF1=胰島素樣生長因子1，GC=糖皮質激素，GR=糖皮質激素受體，BDNF=神經生長因子，5HT=5羥色胺，NA=去甲腎上腺素，IDO=吲哚胺2，3雙加氧酶，QUIN=羥基喹啉銅，3HK =3羥基犬尿氨酸，QA=喹啉酸。

參考文獻：

[1]Blumenthal J，Sherwood A，Babyak M，et al.Exercise and pharmacological treatment of depressive symptoms in patients with coronary heart disease：results from the upbeat （understanding the prognostic benefits of exercise and antidepressant therapy） study [J].Journal of the American College of Cardiology，2012，60（12）：10531063.

[2]候鋼，張心保，陳玨，等.抑郁癥患者中樞單胺類神經遞質相互關系的對照研究[J].中國神經精神疾病雜志，2002，28（1）：78.

[3]Schildkraut J.The catecholamine hypothesis of affective disorders：a review of supporting evidence [J].American Journal of Psychiatry，1965，122（5）：509522.

[4]Hori H，Kunugi H.The efficacy of pramipexole，a dopamine receptor agonist，as an adjunctive treatment in treatmentresistant depression：an openlabel trial[J].Scientific World Journal，2012：372474.

[5]Chau D，Rada P，Kim K，et al.Fluoxetine alleviates behavioral depression while decreasing acetylcholine release in the nucleus accumbens shell [J].Neuropsychopharmacology，2011，36（8）：17291737.

[6]Sanacora G，Saricicek A.GABAergic contributions to the pathophysiology of depression and the mechanism of antidepressant action [J].CNS & Neurological Disorders Drug Targets，2007，6（2）：127140.

[7]Blomstrand E，Perrett D，ParryBillings M，et al.Effect of sustained exercise on plasma amino acid concentrations and on 5hydroxytryptamine metabolism in six different brain regions in the rat [J].Acta Physiologica Scandinavica，1989，136（3）：473481.

[8]Poulton N，Muir G.Treadmill training ameliorates dopamine loss but not behavioral deficits in hemiParkinsonian rats [J].Experimental Neurology，2005，193（1）：181197.

[9]Chaouloff F.Physical exercise and brain monoamines：a review [J].Acta Physiologica Scandinavica，1989，137（1）：113.

[10]Hill L，Droste S，Nutt D，et al.Voluntary exercise alters GABA（A） receptor subunit and glutamic acid decarboxylase67 gene expression in the rat forebrain[J].Journal of Psychopharmacology，2010，24（5）：745756.

[11]Bland S，Gonzale R，Schallert T.Movement related glutamate levels in rat hippocampus，striatum，and sensorimotor cortex [J].Neuroscience Letters，1999，277（2）：119122.

[12]Gordon R，Spector S，Sjoerdsma A，et al.Increased synthesis of norepinephrine and epinephrine in the intact rat during exercise and exposure to cold [J].Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，1966，153（3）：440447.

[13]Chaouloff F，Laude D，Guezenne C，et al.Motor activity increases tryptophan，5hydroxyindoleacetic acid，and homovanillic acid in ventricular cerebrospinal fluid of the conscious rat[J].Journal of Neurochemistry，1986，46（4）：13131316.

[14]Chaouloff F，Laude D，Merino D，et al.Amphetamine and alphamethylptyrosine affect the exerciseinduced imbalance between the availability of tryptophan and synthesis of serotonin in the brain of the rat [J].Neuropharmacology，1987，26（8）：10991106.

[15]Hattori S，Naoi M，Nishino H.Striatal dopamine turnover during treadmill running in the rat：relation to the speed of running [J].Brain Research Bulletin，1994，35（1）：4149.

[16]Barchas J，Freedman D.Brain Monoamines：response to physiological stress [J].Biochemical Pharmacology，1963，12（3）：12321235.

[17]Brown B，Payne T，Kim C，et al.Chronic response of rat brain norepinephrine and serotonin levels to endurance training [J].Journal of Applied Physiology，1979，46（1）：1923.

[18]Meeusen R，Thorré K，Chaouloff F，et al.Effects of tryptophan and/or acute running on extracellular 5HT and 5HIAA levels in the hippocampus of fooddeprived rats[J].Brain Research，1996，740（12）：245252.

[19]Arida R，Cavalheiro E，Scorza F.From depressive symptoms to depression in people with epilepsy：contribution of physical exercise to improve this picture [J].Epilepsy Research，2012，99（12）：113.

[20]Maes M，Leonard B，Myint A，et al.The new '5HT' hypothesis of depression：cellmediated immune activation induces indoleamine 2，3dioxygenase，which leads to lower plasma tryptophan and an increased synthesis of detrimental tryptophan catabolites （TRYCATs），both of which contribute to the onset of depression[J].Progress in NeuroPsychopharmacology and Biological Psychiatry，2011，35（3）：702721.

[21]Duman R，Monteggia L.A neurotrophic model for stressrelated mood disorders [J].Biological Psychiatry，2006，59（12）：11161127.

[22]Nestler E，Barrot M，Dileone R，et al.Neurobiology of depression[J].Neuron，2002，34（1）：1325.

[23]李云峰，劉艷芹，張有志，等.抗抑郁劑對慢性應激小鼠海馬神經元再生的影響[J].中國藥理學通報，2004，20（4）：385388.

[24]王雪琦，由振東，趙小林，等.抑郁癥大鼠海馬和頂葉皮質神經元NGF含量及其mRNA的表達[J].第二軍醫大學學報，2002，23（6）：590592.

[25]Santarelli L，Saxe M，Gross C，et al.Requirement of hippocampal neurogenesis for the behavioral effects of antidepressants[J].Science，2003，301（5634）：805809.

[26]RussoNeustadt A，Alejandre H，Garcia C，et al.Hippocampal brainderived neurotrophic factor expression following treatment with reboxetine，citalopram，and physical exercise [J].Neuropsychopharmacology，2004，29（12）： 21892199.

[27]Liu W，Zhou C.Corticosterone reduces brain mitochondrial function and expression of mitofusin，BDNF in depressionlike rodents regardless of exercise preconditioning [J].Psychoneuroendocrinology，2012，37（7）：10571070.

[28]Zheng H，Liu Y，Li W，et al.Beneficial effects of exercise and its molecular mechanisms on depression in rats [J].Behavioural Brain Research，2006，168（1）：4755.

[29]Erickson K，Voss M，Prakash R，et al.Exercise training increases size of hippocampus and improves memory [J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2011，108（7）：30173022.

[30]Sarbadhikari S，Saha A.Moderate exercise and chronic stress produce counteractive effects on different areas of the brain by acting through various neurotransmitter receptor subtypes：a hypothesis[J].Theoretical Biology and Medical Modelling，2006（3）：33.

[31]Heyman E，Gamelin F，Goekint M，et al.Intense exercise increases circulating endocannabinoid and BDNF levels in humanspossible implications for reward and depression [J].Psychoneuroendocrinology，2012 ，37（6）：844851.

[32]Kiuchi T，Lee H，Mikami T.Regular exercise cures depressionlike behavior via VEGFFlk1 signaling in chronically stressed mice[J].Neuroscience，2012（207）：208217.

[33]Duman C，Schlesinger L，Terwilliger R，et al.Peripheral insulinlike growth factorI produces antidepressantlike behavior and contributes to the effect of exercise [J].Behavioural Brain Research，2009，198（2）：366371.

[34]吳麗敏.大鼠抑郁癥模型中糖皮質激素、促腎上腺皮質激素釋放激素作用的研究[D].合肥：中國科學技術大學，2007.

[35]Boyle M，Brewer J，Funatsu M，et al.Acquired deficit of forebrain glucocorticoid receptor produces depressionlike changes in adrenal axis regulation and behavior [J].Proceedings of the National Academy of Sciences of The United States of America，2005，102（2）：473478.

[36]徐志偉，嚴燦，李艷，等.慢性心理應激大鼠血漿及中樞βEP、ACTH含量的變化及調肝治法方藥的影響[J].中藥藥理與臨床，2002，8（5）：126129.

[37]陳瑤，秦路平，鄭漢臣，等.積雪草總苷對抑郁癥大鼠神經內分泌功能的影響[J].第二軍醫大學學報，2002，23（11）：1224.

[38]Rubin R，Phillips J，Mccracken J，et al.Adrenal gland volume in major depression：relationship to basal and stimulated pituitaryadrenal cortical axis function [J].Biological Psychiatry，1996，40（2）：8997.

[39]Catalán R，Gallart J，Castellanos J，et al.Plasma corticotropinreleasing factor in depressive disorders [J].Biological Psychiatry，1998，44（1）：1520.

[40]Luger A，Deuster P，Kyle S，et al.Acute hypothalamicpituitaryadrenal responses to the stress of treadmill exercise [J].New England Journal of Medicine，1987，316（21）：13091315.

[41]Liu W，Xu Y，Lu J，et al.Swimming exercise ameliorates depressionlike behaviors induced by prenatal exposure to glucocorticoids in rats [J].Neuroscience Letters，2012 ，524（2）：119123.

[42]Karandrea D，Kittas C，Kitraki E.Forced swimming differentially affects male and female brain corticosteroid receptors [J].Neuroendocrinology，2002，75（4）：217226.

[43]Kim H，Lim E，Jung W，et al.Effects of treadmill exercise on hypoactivity of the hypothalamopituitaryadrenal axis induced by chronic administration of corticosterone in rats [J].Neuroscience Letters，2008，434（1）：4649.

[44]崔冬雪，范秦海，劉建國，等.游泳運動對實驗性抑郁癥大鼠行為學指標及皮質酮含量的影響[J].北京體育大學學報，2007，30（1）：3840.

[45]Lund T，Hinds L，Handa R.The androgen 5alphadihydrotestosterone and its metabolite 5alphaandrostan3beta，17betadiol inhibits the hypothalamopituitaryadrenal response to stress by acting through estrogen receptor betaexpressing neurons in the hypothalamus [J].Journal of Neuroscience，2006，26（5）：14481456.

[46]Mccormick C，Linkroum W，Sallinen B，et al.Peripheral and central sex steroids have differential effects on the HPA axis of male and female rats [J].Stress，2002，5（4）：235247.

[47]Maes M，Bosmans E，Meltzer H.immunoendocrine aspects of major depression.relationships between plasma interleukin6 and soluble interleukin2 receptor，prolactin and cortisol [J].European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience，1995，245（3）：172178.

[48]Gohier B，Goeb J，RannouDubas K，et al.Alpha interferon，anxiety and depression disorders：a prospective study of 71 patients [J].World Journal of Biological Psychiatry，2003，4（3）：115118.

[49]Basterzi A，Aydemir C，Kisa C，et al.IL6 levels decrease with SSRI treatment in patients with major depression [J].Human Psychopharmacology，2005，20（7）：473476.

[50]Eyre H，Baune B.Neuroimmunological effects of physical exercise in depression [J].Brain Behavior and Immunity，2012，26（2）：251266.

[51]Beavers K，Brinkley T，Nicklas B.Effect of exercise training on chronic inflammation [J].Clinica Chimica Acta，2010，411（1112）：785793.

[52]Kohut M，Mccann D.Aerobic exercise，but not flexibility/resistance exercise，reduces serum IL18，CRP，and IL6 independent of betablockers，BMI，and psychosocial factors in older adults [J].Brain Behavior and Immunity，2006，20（3）：201209.

[53]Fujigaki H，Saito K，Fujigaki S，et al.The signal transducer and activator of transcription 1alpha and interferon regulatory factor 1 are not essential for the induction of IDO by lipopolysaccharide [J].Journal of Biochemistry，2006，139（4）：655662.

[54]Anisman H，Merali Z，Hayley S.Neurotransmitter，peptide and cytokine processes in relation to depressive disorder：comorbidity between depression and neurodegenerative disorders [J].Progress in Neurobiology，2008，85（1）：174.

[55]Sheline Y，Mittler B，Mintun M.The hippocampus and depression [J].European Psychiatry，2002，17（3）：300305.

[56]Drevets W.Neuroimaging and neuropathological studies of depression：implications for the cognitiveemotional features of mood disorders [J].Current Opinion in Neurobiology，2001，11（2）：240249.

[57]Rajkowska G.Depression：what we can learn from postmortem studies [J].Neuroscientist，2003，9（3）：273284.

[58]Coffey C，Wilkinson W，Weiner R，et al.Quantitative cerebral anatomy in depression.A controlled magnetic resonance imaging study [J].Archives of General Psychiatry，1993，50（1）：716.

[59]Shukla D，Keehn B，Muller R.Regional homogeneity of fMRI time series in autism spectrum disorders [J].Neuroscience letters，2010，476（1）：4651.

[60]李東明，黃曉琦，吳杞柱，等.抑郁癥的靜息態腦功能磁共振研究[J].生物醫學工程學雜志，2010，27（1）：1619.

[61]Pereira A，Huddleston D，Brickman A，et al.An in vivo correlate of exerciseinduced neurogenesis in the adult dentate gyrus [J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2007，104（13）：56385643.

[62]Bugg J，Head D.Exercise moderates agerelated atrophy of the medial temporal lobe [J].Neurobiology of Aging，2011，32 （3）：506514.

[63]Erickson K，Raji C，Lopez O，et al.Physical activity predicts gray matter volume in late adulthood：the Cardiovascular Health Study [J].Neurology，2010，75（16）：14151422.

[64]Miller D，Taler V，Davidson P，et al.Measuring the impact of exercise on cognitive aging：methodological issues [J].Neurobiology of Aging，2012，33（3）：2943.