信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子3及其天然藥物抑制劑研究進展

歐萬倩 謝深霞 張景紅

[摘要] 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子3是細胞內(nèi)重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，其異常激活與腫瘤、心肌缺血再灌注損傷和阿爾茲海默病等重要疾病的發(fā)生有關(guān)，因此，STAT3成為眾多疾病研究中重要的靶點，而與該靶點相關(guān)的天然抑制劑的研究也引發(fā)眾多學(xué)者的關(guān)注。為此，本研究從天然藥物單體及天然復(fù)方制劑兩方面綜述了STAT3天然抑制劑的研究和進展，旨在為天然抑制劑的研究和開發(fā)提供新思路。

[關(guān)鍵詞] STAT3；腫瘤；心肌缺血再灌注損傷；阿爾茲海默病；天然抑制劑

[中圖分類號] R34 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 2095-0616（2013）05-44-07

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）是一個致癌轉(zhuǎn)錄因子，在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和演進中起著重要作用，成為腫瘤研究的一個熱點。雖然很多抑制劑，包括小分子抑制劑、肽類抑制劑和siRNA靶向沉默的基因抑制劑等的研究已見報道，而天然藥物則具有價格低廉、多環(huán)節(jié)和多靶點效應(yīng)等優(yōu)點，而且，已有很多研究發(fā)現(xiàn)，多種天然藥物單體和復(fù)方制劑都能通過對STAT3的靶點調(diào)控，對腫瘤、心肌缺血再灌注損傷和阿爾茲海默病等有一定的治療作用，為此，本研究就STAT3在這些疾病中的生物學(xué)作用及其天然抑制劑的研究進展綜述如下。

1 生物學(xué)特征

STAT3是STATs蛋白家族中重要的一員，分子量約89～ 92 kD。STAT3的活化受到細胞因子、生長因子或其他配體的調(diào)控，例如，IL-6、EGF和HGF等，這些配體與細胞膜表面的相應(yīng)受體結(jié)合后使STAT3發(fā)生磷酸化而活化，活化后形成二聚體，進入細胞核，與相關(guān)靶基因的啟動子結(jié)合，調(diào)控下游的多種靶基因表達[1-2]。在生理情況下，STAT3存在一套自我調(diào)控機制，細胞因子信號抑制物（suppressor of cytokine signaling，SOCS）、活性STAT的抑制蛋白（the protein inhibitors of activated，PIAS）和蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatases，PTPs）可對STAT3信號通路進行負性調(diào)節(jié)[3-5]。然而，在病理條件下，STAT3的負反饋調(diào)節(jié)被打破，STAT3持續(xù)激活并引起下游靶蛋白的異常活化，而這些靶蛋白的活化與腫瘤、心肌缺血再灌注損傷和阿爾茲海默病的發(fā)生密切相關(guān)，為此，STAT3在這些疾病的研究中占有重要地位。

2 STAT3與疾病關(guān)系

2.1 STAT3與腫瘤的關(guān)系

2.1.1 STAT3與腫瘤細胞相關(guān)信號通路的關(guān)系 在乳腺癌、肝癌、胰腺癌和大腸癌等實體瘤和血液系統(tǒng)腫瘤中均存在STAT3的高表達[6-10]，見圖1。STAT3通過與其他腫瘤相關(guān)信號通路的相互作用，影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展：（1）IL-6和EGF與相應(yīng)受體結(jié)合，使STAT3發(fā)生磷酸化后形成二聚體，轉(zhuǎn)位入核；（2）活化的受體可以通過PI3K/Akt途徑激活mTOR，也可以招募SOS、Shc和Grb2復(fù)合物，進而激活Ras，最終激活Erk1/2和p38MAPK并轉(zhuǎn)位入核，活化核內(nèi)的STAT3，進而調(diào)控特定的靶基因轉(zhuǎn)錄 （如Mcl-1、c-Myc和TIMP-1等），參與腫瘤細胞的生長、分化、遷移及凋亡等過程。例如，Chen等[8]研究發(fā)現(xiàn)，STAT3的激活與抑制在胰腺癌的發(fā)展中起到重要的作用，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在胰腺癌細胞Capan-2和SW1990細胞中，分別加入STAT3激動劑IL-6和JAK/STAT3抑制劑AG490，在Capan-2細胞中，其STAT3磷酸化水平增高，于此同時與細胞轉(zhuǎn)移相關(guān)的VEGF和MMP-2基因表達水平也有顯著提高，而在SW1990細胞中，表現(xiàn)與之截然相反，細胞中STAT3磷酸化水平降低，VEGF和MMP-2基因表達水平也隨之降低，由此說明，STAT3的激活和抑制可以影響胰腺癌細胞的VEGF和MMP-2基因表達和調(diào)控，STAT3可作為胰腺癌治療研究中一個重要的靶點。Riebe等[11]證實了，在PCI-1細胞和PCI-13細胞中，給予p38MAPK激動劑PMA可促進STAT3的活化，而沉默p38 MAPK基因后，可有效地抑制STAT3的705位磷酸化并降低IL-6及IL-8的分泌，提示STAT3的活化與頭頸部鱗狀細胞癌發(fā)展有關(guān)。Zhou等[12]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌側(cè)群細胞（side-population cells，SP）增殖和存活受到mTOR和STAT3的調(diào)控，結(jié)果顯示，在SP細胞中，發(fā)現(xiàn)PI3K/mTOR信號蛋白可以調(diào)控STAT3的表達，而給予PI3K抑制劑LY294002、mTOR抑制劑雷帕霉素或STAT3抑制劑IS3 295，可抑制SP細胞的增殖和存活，同時降低SP細胞的致瘤性，進一步研究發(fā)現(xiàn)，沉默STAT3基因?qū)TOR的表達沒有影響，而沉默mTOR基因后，檢測到STAT3蛋白表達水平的下降，提示乳腺癌細胞中STAT3的表達受到mTOR的調(diào)控。

2.1.2 STAT3與血管生成的關(guān)系 多項研究表明，腫瘤的發(fā)生發(fā)展與血管新生和免疫抑制密切相關(guān)[13-14]。腫瘤血管異常增生時，引起VEGF、IL-6和EGF等的分泌，進而促進STAT3過度活化，從而，促進自然殺傷細胞（NK）和細胞毒性T淋巴細胞（CTL）周圍的IL-6、IL-10和VEGF的大量釋放，抑制NK和CTL的細胞毒性，而在另一方面也可以通過調(diào)節(jié)性T細胞（TReg）抑制樹突細胞（DCs）的活化，進而引起腫瘤免疫抑制反應(yīng)。例如，Molavi等[15]指出，在小鼠黑色素瘤模型中，聯(lián)合注射CpG寡聚脫氧核苷酸和STAT3抑制劑JSI-124，可以抑制STAT3磷酸化，下調(diào)VEGF和TGF-β表達，同時增加DCs和NK的活化，降低CD4+CD25+Foxp3+TReg數(shù)量，增強免疫反應(yīng)，提示聯(lián)合CpG和JSI-124可增加抗腫瘤免疫反應(yīng)抑制腫瘤的發(fā)生。

2.2 STAT3與心肌缺血再灌注損傷的關(guān)系

心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI）是指心肌缺血恢復(fù)血流后，細胞功能代謝障礙及結(jié)構(gòu)破壞進一步加重的現(xiàn)象。MIRI可導(dǎo)致心律失常、心肌細胞凋亡、心肌梗死甚至心力衰竭。最近研究指出，再灌注損傷補救激酶（reperfusion injury salvage kinases，RISK）途徑（即PI3K/Akt通路和ERK1/2通路）是逆轉(zhuǎn)MIRI的重要分子機制[16]。Lecour等[17]也提出，由TNFα和IL-6所介導(dǎo)的生存活化因子增強（survivor activating factor enhancement，SAFE）途徑（即JAK/STAT3通路）也和心肌保護相關(guān)。 例如，Tian等[18]在大鼠離體MIRI模型中發(fā)現(xiàn)，缺血后處理（postconditioning，PostC） MIRI型大鼠后，其心肌組織中JAK和STAT3蛋白的磷酸化水平升高，Bcl-2表達上調(diào)，而給予AG490后，降低JAK和STAT3的磷酸化水平，抑制Bcl-2的表達，同時可以逆轉(zhuǎn)PostC的抗凋亡作用，提示PostC通過JAK2/STAT3/Bcl-2途徑保護心肌細胞。

2.3 STAT3與阿爾茲海默病的關(guān)系

阿爾茲海默病（alzheimers disease，AD）是老年人中常見的神經(jīng)退行性疾病。腦內(nèi)β淀粉樣蛋白（Aβ）的沉積是AD形成和發(fā)展的關(guān)鍵因素。研究表明，Aβ的沉積與神經(jīng)炎性介質(zhì)密切相關(guān)。例如，Lee等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）處理過的星狀膠質(zhì)細胞和BV-2小膠質(zhì)細胞中，給予2，4-雙（對羥基苯基）-2-丁烯醛后，可以抑制細胞中iNOS和COX-2的表達，同時可以抑制其NO、ROS、TNF-α、NF-kB和IL-1β的產(chǎn)生，除此之外，還觀察到 Aβ的沉積和STAT3的磷酸化水平下降，而采用siRNA抑制劑沉默STAT3基因或給予AG490均能逆轉(zhuǎn)2，4-雙（對羥基苯基）-2-丁烯醛對NF-kB的表達和Aβ沉積的抑制作用。提示抑制STAT3可以抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)及由炎性介質(zhì)誘導(dǎo)的Aβ沉積。

3 天然抑制劑

STAT3抑制劑包括小分子抑制劑（表1）、肽類抑制劑和siRNA靶向沉默的基因抑制劑等，其中以小分子抑制劑研究的最廣，然而，小分子抑制劑存在作用靶點單一和價格昂貴等問題。而天然藥物則具有價格低廉、多環(huán)節(jié)和多靶點效應(yīng)等特點，并已經(jīng)篩選出多種STAT3抑制劑在惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肺癌和乳腺癌等方面作用比較突出。目前對于STAT3天然抑制劑的研究主要集中在萜類、黃酮類及生物堿類等天然藥物單體上，現(xiàn)分述如下。

3.1 單體

3.1.1 萜類及其皂苷

3.1.1.1 人參皂苷 人參皂苷是五加科植物人參中的活性成分。具有抗癌、抗衰老和保護心肌細胞等作用。例如，Chen等[31]發(fā)現(xiàn)，在食管癌Eca-109細胞和腎癌786-0細胞中，Rg3可以抑制兩種細胞生長，降低細胞中VEGF mRNA水平，抑制HIF-1α、COX-2和NF-kB蛋白的表達，抑制STAT3、ERK1/2 和JNK磷酸化，提示Rg3通過可以抑制STAT3相關(guān)信號蛋白的表達，進而降低VEGF表達，阻滯腫瘤血管生成和腫瘤生長。人參皂苷compound K（CK）是二醇型人參皂苷在人體腸道內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物，研究發(fā)現(xiàn)，在多發(fā)性骨髓瘤U266細胞中，CK可通過抑制JAK1和增加蛋白酪氨酸磷酸酶1（SHP-1）表達，抑制STAT3磷酸化，進而抑制抗凋亡相關(guān)蛋白bcl-xL、bcl-2、survivin及與細胞周期相關(guān)的cyclin E和cyclin D1的表達，從而誘導(dǎo)U266細胞凋亡[32]。Jung等[33]報道，在IFN-γ處理的BV2神經(jīng)膠質(zhì)細胞中，人參皂苷Rh1可抑制細胞中JAK1、STAT1、STAT3和ERK磷酸化，進而下調(diào)其iNOS基因表達水平，提示Rh1可以通過JAK/STAT和ERK途徑抑制細胞中iNOS表達，抑制BV2細胞生長，從而為抑制神經(jīng)炎性疾病提供一個有力的治療靶點。

3.1.1.2 雷公藤甲素和雷公藤紅素 雷公藤甲素和雷公藤紅素是植物雷公藤中重要的萜類化合物，具有抗癌、抗氧化和抗炎等作用。Wang等[34]研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)腸癌小鼠模型中，雷公藤甲素可抑制腫瘤的生長和增加小鼠的存活率，同時可抑制結(jié)腸癌細胞的增殖和侵襲，還可通過抑制結(jié)腸癌細胞Rac1的活性，降低其STAT3的磷酸化，同時抑制細胞中cyclinD1和CDK4蛋白的表達，提示雷公藤甲素通過阻斷結(jié)腸癌小鼠中JAK/STAT信號通路相關(guān)蛋白的表達，抑制結(jié)腸癌細胞的增殖和細胞周期。Rajendran等[35]研究發(fā)現(xiàn)，在肝癌C3A細胞中，雷公藤紅素通過抑制癌細胞的c-Src、JAK1和JAK2活性，抑制細胞中STAT3磷酸化，下調(diào)與細胞周期相關(guān)基因cyclin D1的表達、抗凋亡相關(guān)的基因表達（Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1和survivin）和與血管生成相關(guān)基因VEGF的表達，進而促進肝癌細胞的凋亡。

3.1.1.3 葫蘆素 葫蘆素屬于四環(huán)三萜化合物，主要來源于葫蘆科植物，具有抗氧化、抗炎和抗癌等藥理作用。Chan等[36]研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B抑制白血病細胞K562的生長，抑制細胞中STAT3、c-Raf、MEK1/2和ERK1/2磷酸化，提示葫蘆素B通過阻斷STAT3和Raf/MEK/ERK通路，抑制白血病細胞K562細胞生長。Huang等[37]證明了葫蘆素E在膀胱癌T24細胞中，通過抑制STAT3磷酸化，增加細胞中p21和p53蛋白的表達，進而促進細胞中CDK1和CyclinB表達，從而誘導(dǎo)細胞周期G2/M阻滯，抑制膀胱癌細胞增殖。Ishdorj等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在白血病細胞系BJAB、I-83、NALM-6細胞和原代細胞CLL中，葫蘆素I可以抑制各種細胞的STAT3 727位酪氨酸磷酸化，下調(diào)細胞中STAT3活性，進而抑制其Mcl-1、Bcl-2、Bcl-xL、XIAP的表達和上調(diào)死亡受體4（DR4）的表達，從而促進細胞凋亡。同時，有研究表明，葫蘆素Q、R也能抑制STAT3活性[38-39]。這為研究STAT3在葫蘆素抗腫瘤作用機制方面的作用，提供了一定科學(xué)依據(jù)。

3.1.1.4 紫杉醇 紫杉醇是紅豆杉屬植物中分離出來的一種四環(huán)二萜化合物。目前，紫杉醇主要用于卵巢癌和乳腺癌的治療。Walker等[6]研究發(fā)現(xiàn)，STAT3在乳腺癌細胞中高度表達，紫杉醇可以抑制細胞中STAT3蛋白的磷酸化，阻止細胞中STAT3與微管蛋白的結(jié)合，進而抑制乳腺癌細胞的生長。

3.1.1.5 丹參酮ⅡA和隱丹參酮 丹參酮ⅡA和隱丹參酮主要來源于唇形科植物丹參的干燥根。具有抗炎、抗癌及修復(fù)缺血再灌注損傷等藥理作用。Chao等[40]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可誘導(dǎo)大鼠C6膠質(zhì)瘤細胞凋亡，它的主要機制是丹參酮ⅡA通過阻斷大鼠C6膠質(zhì)瘤細胞中STAT3的磷酸化，抑制與凋亡相關(guān)蛋白Bcl-xL 和 cyclin D1的表達，丹參酮ⅡA 通過阻斷細胞中STAT3信號通路的表達，抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞的凋亡。Shin等[41]發(fā)現(xiàn)，在前列腺癌細胞DU145中，隱丹參酮可以抑制細胞中STAT3的705位磷酸化，進而下調(diào)其凋亡相關(guān)蛋白cyclin D1、survivin和Bcl-xL的表達，抑制DU145細胞的生長。

3.1.1.6 小白菊內(nèi)酯 小白菊內(nèi)酯是從艾菊屬植物中提取的倍半萜化合物。具有抗菌、抗炎和抗癌的藥理作用。Carlisi等[42]研究發(fā)現(xiàn)，小白菊內(nèi)酯通過抑制肝癌細胞HepG2、Hep3B和SK-Hep1細胞中JAK蛋白表達，降低STAT3磷酸化，進而增加其對TRAIL的敏感性，從而促進HepG2、Hep3B和SK-Hep1細胞的凋亡。

3.1.1.7 穿心蓮內(nèi)酯 穿心蓮內(nèi)酯為二萜類內(nèi)酯化合物，是植物穿心蓮中主要有效成分，被譽為天然抗生素藥物。Zhou等[43]指出，STAT3在阿霉素耐受細胞中包括HCT116、MDA-MB-231、HepG2和 HeLa高度表達，穿心蓮內(nèi)酯下調(diào)各種細胞中JAK1/2及STAT3磷酸化，抑制STAT3與糖蛋白130（gp130）的相互作用，抑制組成型和IL-6誘導(dǎo)的STAT3磷酸化和核定位，進而增加癌細胞對阿霉素的敏感性，促進癌細胞的凋亡。

3.1.1.8 熊果酸 熊果酸是來源于多種天然植物的一類三萜化合物，具有抗炎、抗菌和鎮(zhèn)靜等多種生物學(xué)效應(yīng)。研究表明，在多發(fā)性骨髓瘤細胞U266中，熊果酸通過抑制骨髓瘤細胞的c-Src、JAK1、JAK2和ERK1/2活性，誘導(dǎo)SHP-1蛋白表達，阻斷STAT3磷酸化，下調(diào)細胞中相關(guān)信號蛋白cyclin D1、Bcl-xL、survivin、Mcl-1和VEGF的表達，抑制細胞增殖、增加癌細胞對沙利度胺和硼替佐米的敏感性，提示熊果酸可以通過抑制多發(fā)性骨髓瘤細胞中STAT3的活性，抑制多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)展[44]。

3.1.2 生物堿類

3.1.2.1 靛玉紅及類似物 靛玉紅屬于雙吲哚類藥物，是中藥青黛的主要有效成分，具有極強的抑癌和抗炎作用。研究指出，靛玉紅可抑制人臍靜脈內(nèi)皮細胞（HUVEC）及PC-3細胞中STAT3的活性，進而抑制細胞的侵襲、微管形成和細胞存活[45]。同時，通過對靛玉紅類似物靛玉紅-3'-肟（18）進行合成得到一系列新產(chǎn)物，例如，E673、E692、E729、E805和E806，由于加入糖基和氨基而使其對STAT3的作用降低或消失，而E564、E728和E804則可以抑制乳腺癌細胞（MDA-MB-468 和 MDA-MB-435）、前列腺癌DU145細胞和轉(zhuǎn)基因細胞NIH 3T3/ v-Src中STAT3與DNA的結(jié)合，E721（23）僅能抑制MDA-MB-468細胞的STAT3與DNA結(jié)合，同時，E804還可以直接抑制MDA-MB-468細胞中的Src活性，阻斷STAT3通路，并下調(diào)STAT3下游靶基因Mcl-1和 Survivin的表達水平，進而誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡[46]。

3.1.2.2 千金藤素 千金藤素主要來源于防己科植物千金藤。Chen等[47]研究發(fā)現(xiàn)，千金藤素可有效地抑制骨肉瘤SaOS2細胞生長，抑制細胞中STAT3活性以及相關(guān)靶基因Bcl-xL、c-Myc和cyclin D1的表達水平，促進骨肉瘤細胞的凋亡。

3.1.3 多酚類

3.1.3.1 姜黃素及其類似物 姜黃素是姜科、天南星科等植物中提取出的色素，具有抗炎和抗癌等作用。Yang等[48]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可抑制小細胞肺癌（SCLC）的STAT3磷酸化，及與增殖相關(guān)的蛋白（Survivin，Bcl-xL和Cyclin B1）和與侵襲相關(guān)的蛋白（VEGF，MMP-2，MMP-7和ICAM-1）的表達，進而阻斷SCLC細胞的增殖、遷移、侵襲和血管形成，抑制腫瘤生長。姜黃素衍生物同樣具有阻滯腫瘤細胞中STAT3活性的作用[49-53]。例如，Onimoe等[50]研究發(fā)現(xiàn)，LLL12（34）和FLLL32（35）可抑制骨肉瘤細胞（U2OS、SAOS2和SJSA）侵襲和誘導(dǎo)細胞凋亡，也能抑制SJSA 和OS-33移植小鼠腫瘤的生長，其主要機制是，LLL12和FLLL32抑制細胞中STAT3磷酸化，并下調(diào)其靶基因cyclin D1、Bcl-2和Bcl-xL的表達，從而促進骨肉瘤細胞的凋亡。

3.1.3.2 和厚樸酚 和厚樸酚主要來源于木蘭科落葉喬木植物厚樸或凹葉厚樸。Rajendran等[54]證明，在肝癌細胞（HepG2、HUH-7、PLC/PRF5和Hep3B）中，和厚樸酚可以抑制細胞中c-Src、JAK1、JAK2和STAT3活性，抑制細胞中cyclin D1、Bcl-2、Bcl-xL、survivin和VEGF的表達。同時，和厚樸酚還可增加肝癌細胞對紫杉醇和阿霉素的敏感性。

3.1.3.3 白藜蘆醇及其衍生物 白藜蘆醇是葡萄、虎杖、花生和桑椹等植物中的多酚類化合物。是一種天然抗癌藥物。Li等[55]研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可以抑制白血病細胞（Jurkat、SUP-B15和Kasumi-1）中STAT3磷酸化和Bcl-2活性及增加Bax的表達，從而誘導(dǎo)細胞凋亡。另外，白藜蘆醇的衍生物L(fēng)YR71也可通過下調(diào)乳腺癌細胞STAT3活性，抑制細胞中MMP-9表達，進而抑制細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[56]。

3.1.3.4 1，2，3，4，6-五-O-沒食子酰基-β-D-葡萄糖 沒食子1，2，3，4，6-五-O-沒食子酰基-β-D-葡萄糖（PGG）是五倍子中的一種鞣質(zhì)單體。研究表明，在前列腺癌DU145細胞，PGG通抑制STAT3的705位磷酸化，進一步阻斷下游的靶基因Bcl-xL和Mcl-1的表達，促進caspase誘導(dǎo)的細胞凋亡[57]。

3.1.3.5 （-）-表沒食子兒茶素沒食子酸酯 （-）-表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）是從綠茶中提取出來的一種多酚類化合物，具有抗癌、抗炎、降脂等藥理作用。Lin等[58]研究發(fā)現(xiàn)，在頭頸鱗癌細胞SAS和Cal-27中給予EGCG，STAT3磷酸化水平降低及其靶基因bcl-2、VEGF、mcl-1和 cyclin D1表達受到抑制，同時，EGCG還可抑制IL-6誘導(dǎo)的JAK1/2的磷酸化，由此說明，EGCG通過阻斷頭頸鱗癌細胞中JAK/STAT3等信號蛋白的表達，發(fā)揮抑制頭頸鱗癌細胞的作用。

3.1.4 黃酮類

3.1.4.1 水飛薊賓 水飛薊素是從菊科植物水飛薊中提取出來的一種黃酮木脂類化合物。水飛薊賓是水飛薊素的主要活性成分，具有較強的抗癌和抗炎作用。例如，Agarwal等[59]發(fā)現(xiàn)在前列腺癌DU145細胞中，水飛薊賓抑制細胞中STAT3磷酸化和STAT3與DNA結(jié)合，增強細胞中caspase和PARP活性，誘導(dǎo)細胞凋亡。

3.1.4.2 Flavopiridol Flavopiridol（46）最初是從印度植物rohitukin中的提取分離出來的一種黃酮類單體，是首個進入臨床試驗的細胞周期蛋白依賴激酶（CDKs）抑制劑。研究表明，在人非小肺癌細胞A549中，F(xiàn)lavopiridol可以抑制STAT3轉(zhuǎn)錄活性，下調(diào)細胞中Mcl-1的表達，誘導(dǎo)細胞的凋亡[60]。

3.1.4.3 薯蕷皂素 薯蕷皂苷（47）主要來源于盾葉薯蕷，穿龍薯蕷，黃山藥和紫黃姜等植物。Li等[61]研究發(fā)現(xiàn)，在肝癌C3A 和HepG2細胞中，薯蕷皂苷可以通過抑制細胞中c-Src、JAK1和JAK2活性及誘導(dǎo)PTP2表達，抑制其STAT3活性，下調(diào)肺癌細胞中cyclin D1、Bcl-2、Bcl-xL、survivin和VEGF的表達，同時可增加肺癌細胞對紫杉醇和阿霉素的敏感性，從而抑制細胞增殖和誘導(dǎo)細胞凋亡。

3.2 中藥復(fù)方制劑

3.2.1 安心顆粒 安心顆粒主要由人參、桂枝、瓜萎殼、水蛭、茯苓等組成，具有治療心衰和冠心病心絞痛等作用。在大鼠心衰模型中發(fā)現(xiàn)，安心顆粒也可降低大鼠心肌組織中STAT3的表達，抑制心肌重塑，改善心力衰竭[62]。

3.2.2 加味四逆散 加味四逆散由柴胡、枳殼、白芍、甘草、姜黃、桃仁、丹參、黃芪組成。王禮鳳等研究表明，加味四逆散可降低肝星狀細胞HSC-T的JAK2和STAT3蛋白表達，提示加味四逆散可能是通過JAK2/STAT3通路蛋白的調(diào)控抑制肝纖維化[63]。

3.2.3 涼膈散 涼膈散由大黃、薄荷、芒硝、黃芩、甘草、連翹、梔子組成。在LPS誘導(dǎo)的大鼠急性肺損傷模型中，涼膈散降低了肺組織STAT3的表達水平，從而減輕肺組織損傷，其機制可能是通過抑制 STAT3 誘導(dǎo)的促炎因子的表達和促進抗炎因子的生成，而使機體促炎、抗炎趨于平衡[64]。

3.2.4 腎康丸 腎康丸由黃芪、金櫻子、水蛭、益母草等組成。姜斌等研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠2型糖尿病（DM）模型中，腎康丸降低血清IL-6 水平，減少了IL-6誘導(dǎo)的p-STAT3的表達，提示腎康丸保護2型DM腎臟可能是通過抑制STAT3信號通路實現(xiàn)[65]。

4 展望

綜上所述，STAT3在癌癥、心臟疾病和炎癥等的發(fā)生、發(fā)展機制的研究已經(jīng)相當(dāng)廣泛，以其作為一種治療靶點，篩選各種抑制劑，已成為目前新藥研究的一個熱點方向。盡管一些天然藥物已被發(fā)現(xiàn)，并在上述疾病的研究中取得了一定的進展，但僅限于一些已知的單體和復(fù)方抑制劑，大量新的單體藥物和復(fù)方制劑還需更廣泛的研究，加之，許多復(fù)方制劑作用機制復(fù)雜，有關(guān)調(diào)控STAT3的機制尚需闡明，為此，有關(guān)STAT3天然抑制劑的開發(fā)和利用，仍需進行更深入、更廣泛、更細致的研究來實現(xiàn)。

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（收稿日期：2013-02-20）