多西他賽聯合希羅達治療晚期乳腺癌的臨床分析

韋瑋 張良明

[摘要] 目的 評價多西他賽聯合希羅達治療晚期乳腺癌的臨床療效和不良反應。 方法 30例晚期乳腺癌患者均給予多西他賽75mg/m2，靜滴第1天；希羅達1250 mg/m2，餐后口服，2次/d，連續服用14 d，治療周期為21 d，2個周期后評價療效和不良反應。 結果 本組30例患者中完全緩解（CR）3例，部分緩解（PR）14例，穩定（SD）7例，疾病進展（PD）6例，總有效率為56.7%，腫瘤控制率為80.0%。主要不良反應為骨髓抑制、胃腸道反應、手足綜合征、皮膚色素沉著等，對癥處理均可耐受。 結論 多西他賽聯合希羅達作為二線方案治療晚期乳腺癌的療效較好，而且不良反應輕，可以作為蒽環類藥物治療失敗的晚期乳腺癌的解救方案。

[關鍵詞] 多西他賽；希羅達；乳腺癌；化學療法

[中圖分類號] R737.9 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2013）05-80-02

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，近年來發病率呈現明顯增高。目前蒽環類藥物廣泛應用于乳腺癌輔助治療和復發轉移后使用的化療方案中，因而蒽環類耐藥性乳腺癌病例逐漸增加。研究表明，多西紫杉醇和希羅達對乳腺癌均有療效，并且與蒽環類藥物無交叉耐藥性。本研究對兩藥聯合對晚期乳腺癌患者臨床治療效果進行觀察和分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經病理證實為晚期乳腺癌的女性患者30例，年齡32～63歲，平均（46.0±6.1）歲。1年內曾經采用蒽環類進行治療或者復發轉移后蒽環類藥物治療無效；經X線、CT、ECT、彩超檢查至少有1個可測病灶；Karnofsky評分均≥70分；預計生存3個月以上。所有患者化療前血常規、肝腎功能及心電圖正常，近1月內均未經過抗腫瘤治療。

1.2 治療方法

多西他賽（多帕菲，齊魯制藥有限公司，H20031244）

75 mg/m2第1天靜脈滴注，用藥前1 d開始抗過敏處理，口服地塞米松8 mg，2次/d，連服3 d；希羅達（上海羅氏制藥有限公司，H20073024）1250 mg/m2，2次/d，連續服用14 d，21 d為1個周期。每例患者至少應用2個周期，如有效則應用4～6個周期，無效則更換治療方案。化療期間常規應用止吐處理，白細胞<3.0×109/L時使用粒細胞集落刺激因了（G-CSF）治療。治療2～4個周期后評價療效及不良反應。

1.3 評價標準

應用實體瘤療效評價標準（RECIST）評價療效[1]：完全緩解（CR）：全部病灶完全消失，至少維持4周；部分緩解（PR）：基線病灶最大徑之和縮小30%，至少維持4周；病變進展（PD）：基線病灶最大徑之和增大20%或出現新病灶；病變穩定（SD）：基線病灶最大徑之和縮小不足30%或增大不超過20%。總緩解率=CR+PR，腫瘤控制率=CR+PR+SD。不良反應按WHO急性與亞急性毒性標準分為0～Ⅳ級。

2 結果

2.1 近期療效

30例患者共行110個周期的化療，均可評價療效。其中CR3例、PR14例、SD7例、PD6例，總有效率（CR+PR）為56.7%，腫瘤控制率（CR+PR+SD）為80.0%。

2.2 不良反應

不良反應主要表現為骨髓抑制、手足綜合征和胃腸道反應，均為可逆性。骨髓抑制主要表現為白細胞減少，Ⅲ～Ⅳ級7例。手足綜合征Ⅲ～Ⅳ級4例，發生率隨治療周期數增加而增高。其余不良反應為脫發、肌肉酸痛等，且發生率較低，未見肝腎功能損害。見表1。

3 討論

化療是乳腺癌治療的重要手段，含蒽環類的化療方案是乳腺癌輔助治療及晚期化療的常用方案，總有效率約50%～80%。對蒽環類藥物耐藥的乳腺癌患者，沒有標準的治療方案，目前采用與蒽環類藥無交叉耐藥且有效的方案治療。聯合化療仍作為晚期乳腺癌的一線治療方案，其有效率約45%～80%[2]。

多西他賽是半合成紫杉醇類藥物，是細胞周期特異性藥物，作用于細胞周期M期，作用機制是誘導和促進微管蛋白聚。其作用機制是促進微管蛋白聚合成穩定的微管并抑制其解聚，使游離小管數量顯著減少，從而抑制腫瘤細胞的有絲分裂和增殖。研究顯示，多西他賽單藥治療一線治療失敗的乳腺癌的有效率為23%～65%，主要不良反應為骨髓抑制及鈉水潴留[3]。

希羅達是對腫瘤細胞有選擇活性的口服氟尿嘧啶類抗腫瘤藥，本身無細胞毒性，其作用機制是經胃腸道以原藥的方式快速吸收，在腫瘤組織中通過腺苷嘧啶磷酸化酶（TP酶）在腫瘤灶處轉化為具有細胞毒性的5-Fu，影響腫瘤DNA及RNA的合成，達到抗腫瘤的作用[4]。

主要不良反應是手足綜合征、腹瀉、惡心嘔吐及色素沉著等。研究表明TP酶在乳腺癌組織的表達可高達80.9%[5]。多西他賽可上調腫瘤細胞內的TP酶，可與希羅達產生協同效應，且兩藥的主要毒性沒有交叉性[6]。兩藥聯合能進一步提高療效，不良反應無明顯增加[7]。研究表明多西他賽聯合希羅達治療蒽環類治療失敗的復發轉移性乳腺癌有效率為42%～72%[8-9]。本研究中兩藥聯合化療的總有效率為56.7%，疾病控制率達80%，與國內外報道相仿，主要不良反應是骨髓抑制、腹瀉、手足綜合征，多數為輕度，經對癥處理后可以耐受[10-11]。

綜上所述，多西他賽聯合希羅達方案在晚期乳腺癌治療中有效率高，不良反應耐受性好，臨床應用方便，可作為蒽環類耐藥后較好的解救方案，值得推廣應用于晚期乳腺癌患者。

[參考文獻]

[1] Tsuchida Y，Therasse P.Response evaluation criteria in solid tumors（RECIST）： New guidelines[J].Med Pediatr Oncol，2001，37（1）：1.

[2] 孫燕，石遠凱.臨床腫瘤內科學手冊[M].第5版.北京：人民衛生出版社，2007：425-435，811.

[3] Brunello A，Roma A，Falci C，et al.Chemotherapy and targeted agents for elderly women with advanced breast cancer [J].Recent Patents Anticancer Drug Discov，2008，3（3）：187-201.

[4] Schuller J，Cassidy J，Dumont E，et al.Preferential activation of capecitabine in tumor following oral administration in colorectal cancer patients[J].Cancer Chemother Pharmacol，2000，45：291.

[5] 姜麗娜，丁世英，熊慧英，等.胸苷磷酸化酶在瘤組織中表達的研究[J].中華腫瘤雜志，2004，26（5）：297-298.

[6] Koukourakis GV，Kouloulias V，Koukourakis MJ，et al.Efficacy of the oral fluorouracil pro-drug capecitabine in cancer treatment：a review [J].Molecules，2008，13（8）：1897-922.

[7] Kaori Fujimoto-Ouchi，Yutaka Tanaka，Takeshi Tominaga.Schedule Dependency of Antitumor Activity in Combination Therapy with Capecitabine/5/-Deoxy-5-fluorouridine and Docetaxel in Breast Cancer Models[J].Clin Cancer Res，2001，7：1079-1086.

[8] 徐兵河，趙龍妹，袁破，等.多西紫杉醇聯合卡培他濱治療蒽環類藥性晚期乳腺癌的初步臨床結果[J].癌癥進展，2004，2（1）：18

[9] 馬婕，徐正豐.多西他賽聯合希羅達治療蒽環類耐藥轉移性乳腺癌臨床觀察[J].長江大學學報（自然科學版），2011，1：148-150，285.

[10] Karachaliou N，Ziras N，Syrigos K，et al. A multicenter phase II trial of docetaxel and capecitabine as salvage treatment in anthracycline-and taxane-pretreated patients with metastatic breast cancer[J]. Cancer Chemother Pharmacol，2012，70（1）：169-76.

[11] Young SD，Lafrenie RM，Clemons MJ.Phase ii trial of a metronomic schedule of docetaxel and capecitabine with concurrent celecoxib in patients with prior anthracycline exposure for metastatic breast cancer[J].Curr Oncol，2012，19（2）：e75-83.

（收稿日期：2013-01-16）